Influenza delle caratteristiche steriche e della chiralità sull’attività antitumorale di complessi palladaciclopentadienilici recanti leganti difosfinici

This thesis project aims to synthesize and characterize a class of organometallic palladium complexes with the goal of investigating their antitumor activity in the treatment of ovarian cancer. Specifically, the organometallic fragment consists of a palladacyclopentadienyl core coordinated with both chiral and achiral diphosphine ligands. The synthesis of the cyclopalladated complexes was divided into two steps: the first involves the formation of a polymeric precursor via an oxidative coupling reaction; the second involves the direct reaction of this precursor with diphosphines, which is made possible by the presence of highly labile oxygen bridges within the precursor. The resulting complexes were characterized by NMR spectroscopy (¹H, ¹³C, ³¹P) and X-ray diffraction (only in some cases). In addition, circular dichroism analysis was performed exclusively on the complexes coordinated with chiral diphosphines, in order to confirm that the resulting complexes also exhibit chirality. Subsequently, the complexes were tested as potential antitumor agents at the CRO in Aviano, with the aim of identifying, for each compound, a correlation between cytotoxicity and the stereoelectronic properties of the employed ligand. Finally, the experimental results were supported by molecular docking studies, which provided predictions of the interactions between the complexes and their biological target: DNA, revealing that these compounds act as intercalating agents.

Questo progetto di tesi ha l’obiettivo di sintetizzare e caratterizzare una classe di complessi organometallici di palladio con lo scopo di studiare la loro attività antitumurale nel trattamento del cancro ovarico. Nello specifico, il frammento organometallico è un palladaciclopentadienile coordinato con leganti difosfinici sia chirali che non chirali. La sintesi dei complessi ciclopalladati è stata divisa in due parti: una prima parte in cui si ottiene un precursore polimerico mediante una reazione di accoppiamento ossidativo; una seconda parte in cui il precursore ottenuto reagisce direttamente con le difosfine. Questo è possibile grazie alla presenza, nel precursore, di ponti a ossigeno molto labili tra loro. I complessi ottenuti sono stati, poi,- caratterizzati mediante spettroscopia NMR (1H, 13C, 31P) e diffrazione raggi X (solo per alcuni casi). Inoltre, è stata eseguita un’analisi di dicroismo circolare esclusivamente per i complessi coordinati con difosfine chirali, al fine di confermare che anche i complessi ottenuti presentano carattere chirale. Successivamente, sono stati testati come potenziali agenti antitumorali presso il CRO di Aviano con lo scopo di trovare per ogni composto una correlazione tra la citotossicità e le caratteristiche stereo-elettroniche del legante impiegato. Infine, tali risultati sono stati confermati dalle analisi di docking molecolare che hanno fornito una previsione dell’interazione che si stabilisce tra il complesso e il suo target: il DNA, rilevando che questi complessi agiscono come agenti intercalanti.