CARATTERIZZAZIONE DI UN NUOVO MODELLO MURINO KNOCK-IN PER UNA VARIANTE PATOGENA NEL GENE Ctnna3 COINVOLTO NELLA CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA

La cardiomiopatia aritmogena è una rara forma di cardiomiopatia, determinata dalla morte dei cardiomiociti e dalla successiva sostituzione del miocardio lesionato con tessuto fibro-adiposo. Nella maggior parte dei casi, la base genetica di questa patologia risiede nella presenza di varianti patogene nei geni codificanti proteine dei dischi intercalari, collegamenti tra i cardiomiociti responsabili dell’accoppiamento elettromeccanico e metabolico degli stessi. Nel presente studio è stata effettuata la caratterizzazione di un nuovo modello murino knock-in recante una delezione patogena in-frame nel gene Ctnna3 codificante l’αT-catenina, proteina appartenente esclusivamente all’area composita dei dischi intercalari. Questa variante patogena non compromette l’espressione del gene codificante l’αT-catenina, né altera la localizzazione della proteina a livello dei dischi intercalari. Mediante analisi ultrastrutturali, si è evidenziata una significativa riduzione della lunghezza dei desmosomi nei topi knock-in. Inoltre, questi animali presentano un aumento dei livelli di espressione di geni marcatori di fibrosi, nonostante non siano state osservate rilevanti modificazioni a livello istologico. Infine, tramite analisi di Western Blot è emersa un’alterazione della quantità di costituenti dei dischi intercalari, nonché di proteine correlate ai pathway Wnt/β-catenina e TGFβ, associati all’infiltrazione fibro-adiposa. In conclusione, la linea CTNNA3_KI si conferma un valido modello sperimentale, capace di riprodurre caratteristiche chiave della malattia.