A gum-like implant for the local treatment of the post-operative glioblastoma

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive brain tumor. The current standard of care (the Stupp protocol) is a multimodal approach that involves surgery, radiotherapy, temozolomide and corticosteroids. However, patients with GBM face a median survival of 14–16 months. Other treatments are limited by the blood-brain barrier (BBB), the tumor heterogeneity, and the infiltrative and proliferative nature of GBM. In this context, bypassing the BBB and increasing drug concentration in the resection cavity that it forms after surgery with a localized treatment may offer a promising strategy. Here, inspired by the Gliadel®, we developed a novel rationally designed intra-cavity drug delivery system, consisting of a gum-like implant loaded with two drugs aiming to target both GBM recurrence and its tumor immunosuppressive microenvironment (TIME) synergistically. We selected an anticancer drug able to stabilize microtubules, to induce cell cycle arrest in the G2/M phase, leading to apoptosis of GBM cells, and a Toll-like receptor 7/8 agonist that stimulates innate immune responses through the activation of antigen-presenting cells, reshaping the immunosuppressive TIME. The gum-like implant has been characterized through the PULCON (Pulse Length base CONcentration determination) technique, a nuclear magnetic resonance (NMR) strategy to determine its degradation over time. High-Performance-Liquid Chromatography (HPLC) was employed to determine the encapsulation efficiency of the gum-like system and to evaluate the drug(s) release profile, to assess whether a sustained release could be achieved. In vitro studies were conducted to assess the cytotoxicity of the chemotherapeutic drug against two murine GBM cell lines: SB28 and GL261. Further in vitro and in vivo studies will be conducted, on the basis of the promising results collected so far. Moreover, additional investigations involving other systemic immunotherapeutics are warranted, as they may represent a promising combinatorial strategy in the context of GBM.

Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale più comune e aggressivo. L’attuale standard terapeutico (protocollo di Stupp) prevede un approccio multimodale che comprende chirurgia, radioterapia, temozolomide e corticosteroidi. Tuttavia, i pazienti affetti da GBM presentano una sopravvivenza media di 14-16 mesi. Le terapie alternative sono limitate dalla barriera ematoencefalica, dall’eterogeneità del tumore e dalla natura infiltrativa e proliferativa del GBM. Aggirare la barriera ematoencefalica e aumentare la concentrazione dei farmaci nella cavità di resezione tramite un trattamento localizzato può rappresentare una strategia promettente. In questo studio, ispirandoci al Gliadel®, abbiamo sviluppato un innovativo sistema di somministrazione intracavitaria, costituito da un impianto gommoso caricato con due farmaci pensati per agire sinergicamente sia contro la recidiva del GBM sia sul suo microambiente tumorale immunosoppressivo. Abbiamo selezionato un farmaco antitumorale capace di stabilizzare i microtubuli, indurre l’arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e promuovere l’apoptosi, insieme a un agonista dei recettori Toll-like 7/8 in grado di stimolare le risposte immunitarie innate attraverso l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene, rimodellando il microambiente. Le concentrazioni dei componenti dell’impianto, sono state determinate mediante la tecnica PULCON (Pulse Length base CONcentration determination), una strategia basata sulla risonanza magnetica nucleare (NMR) per determinarne la degradazione nel tempo. La cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) è stata impiegata per valutare l’efficienza di incapsulamento del sistema gommoso e per studiare il profilo di rilascio dei farmaci, al fine di verificare la possibilità di ottenere un rilascio prolungato. Studi in vitro sono stati condotti per valutare la citotossicità del farmaco chemioterapico su due linee cellulari murine di GBM: SB28 e GL261. Sulla base dei risultati promettenti finora ottenuti, verranno condotti ulteriori studi in vitro e in vivo. Inoltre, sono necessarie ulteriori indagini che includano altre strategie di rilascio sistemico di farmaci immunoterapici, poiché essi potrebbero rappresentare una strategia combinatoria promettente nel contesto del GBM.