The Role of Liquid Biopsy in Risk Stratification for Patients with EGFR-Mutant Advanced NSCLC Treated with Osimertinib

Background: Osimertinib is the standard first-line treatment for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer (EGFRm aNSCLC), but patient response is heterogeneous. Serial liquid biopsy (LB) offers a minimally invasive tool for dynamic monitoring, but its integration into clinical practice requires validation of its prognostic value and the development of applicable risk models. Study aim: This study aimed to validate the prognostic role of serial liquid biopsy and to develop risk models based on clinical and plasmatic parameters for dynamic patient stratification. Materials and Methods: In this prospective, multicenter study, 116 patients with EGFRm aNSCLC treated with first-line osimertinib were enrolled. Serial plasma samples were collected at baseline (T0), day 10 (T1), and day 28 (T2). Analyses included RT-PCR for EGFR, a 77-gene NGS panel, and exploratory biomarkers. The primary objective was to develop predictive models for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) using Elastic Net-penalized Cox regression, incorporating clinical and LB variables. Results: In this real-world cohort, the median PFS was 17.4 months and the median OS was 38.1 months. Multivariate analysis identified baseline plasma TP53 co-mutation as an independent predictor of shorter PFS (HR 2.03; p=0.046). The failure to achieve ctDNA clearance by T2 emerged as a strong, independent predictor of worse OS (HR 8.76; p<0.001). The developed PFS (C-index 0.691) and OS (C-index 0.749) models effectively stratified patients into low-, intermediate-, and high-risk groups using a parsimonious set of variables: baseline brain and bone metastases, liquid biopsy detectability, TP53 status, and early ctDNA clearance. Conclusions: This study confirms that serial liquid biopsy provides dynamic prognostic information relevant to clinical practice. It validates the prognostic role of plasma TP53 co-mutation and early ctDNA clearance and provides two clinically applicable risk models. These findings support the integration of liquid biopsy into routine clinical care to optimize patient stratification and guide future personalized treatment strategies.

Introduzione: Osimertinib è la terapia standard di prima linea per il NSCLC avanzato con mutazione EGFR (EGFRm aNSCLC), ma la risposta dei pazienti è eterogenea. La biopsia liquida (LB) seriale offre uno strumento minimamente invasivo per il monitoraggio dinamico, ma la sua integrazione nella pratica clinica necessita della validazione del suo valore prognostico e dello sviluppo di modelli di rischio applicabili. Scopo dello studio: Lo studio ha l’obiettivo di validare il ruolo prognostico della biopsia liquida seriale e sviluppare modelli di rischio basati su parametri clinici e plasmatici per una stratificazione dinamica dei pazienti. Materiali e Metodi: Questo studio prospettico, multicentrico ha arruolato 116 pazienti con EGFRm aNSCLC trattati con osimertinib in prima linea. Campioni di plasma seriati sono stati raccolti al basale (T0), al giorno 10 (T1) e al giorno 28 (T2). Le analisi hanno incluso RT-PCR per EGFR, un pannello NGS di 77 geni e biomarcatori potenziali. L'obiettivo principale era sviluppare modelli predittivi per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) utilizzando la regressione di Cox con penalizzazione Elastic Net, incorporando variabili cliniche e di LB Risultati: Nella nostra coorte real-world, la PFS mediana è stata di 17,4 mesi e l’OS mediana di 38,1 mesi. L’analisi multivariata ha identificato la co-mutazione plasmatica di TP53 al basale come predittore indipendente di PFS più breve (HR 2,03; p=0,046). La mancata clearance del ctDNA alla T2 è emersa come forte predittore indipendente di OS peggiore (HR 8,76; p<0,001). I modelli sviluppati per PFS (C-index 0,691) e OS (C-index 0,749) hanno stratificato efficacemente i pazienti in gruppi a rischio basso, intermedio e alto utilizzando un set parsimonioso di variabili: metastasi cerebrali e ossee al basale, rilevabilità della biopsia liquida, stato di TP53 e clearance precoce del ctDNA. Conclusioni: Questo studio conferma che la biopsia liquida seriale aggiunge informazioni prognostiche dinamiche utili alla pratica clinica. Convalida il ruolo prognostico della co-mutazione plasmatica di TP53 e della clearance precoce del ctDNA e fornisce due modelli di rischio clinicamente applicabili. Questi risultati supportano l'integrazione della biopsia liquida nella routine clinica per ottimizzare la stratificazione dei pazienti e guidare future strategie terapeutiche personalizzate.