ANALISI GENETICA DI UNA COORTE DI PAZIENTI CON RENE POLICISTICO AUTOSOMICO DOMINANTE: FOCUS SU UN CASO PEDIATRICO CON VARIANTE PATOGENETICA DI GANAB

Il rene policistico autosomico dominante (ADPKD) rappresenta la più comune malattia renale ereditaria, caratterizzata da elevata eterogeneità genetica e clinica. Sebbene PKD1 e PKD2 costituiscano i principali geni coinvolti, negli ultimi anni sono emerse varianti in geni non canonici – tra cui GANAB, DNAJB11 e IFT140 – che contribuiscono a fenotipi atipici o a forme meno severe della patologia. Il presente lavoro descrive l'esperienza diagnostica maturata presso l'UOC di Genetica Clinica Epidemiologica dell'Azienda Ospedale-Università di Padova nel periodo 2021–2025, durante il quale sono stati sottoposti ad analisi genetica mediante pannelli di next-generation sequencing 105 probandi con sospetta patologia cistica renale. La coorte risulta bilanciata per genere e presenta una distribuzione quasi equivalente tra popolazione pediatrica (47%) e adulta, riflettendo la crescente attenzione verso la diagnosi precoce delle malattie cistiche renali. La resa diagnostica complessiva è stata del 47%, con identificazione di varianti patogenetiche o probabilmente patogenetiche in 49 probandi. La distribuzione delle varianti rispecchia i dati della letteratura internazionale: PKD1 è risultato responsabile dell'84% dei casi risolti, PKD2 del 14% e GANAB del 2%. Oltre il 50% delle varianti PKD1 identificate è di tipo troncante, associato a prognosi renale più severa. In 9 pazienti sono state identificate varianti causative di altre forme cistiche renali (PKHD1, HNF1B), sottolineando l'importanza della diagnosi differenziale. Un dato rilevante è l'identificazione di 4 casi con sospette varianti bialleliche/ipomorfiche di PKD1, di cui 3 pediatrici, coerentemente con la letteratura che riporta questa configurazione genetica nel 70% dei casi di ADPKD a esordio molto precoce (VEO-ADPKD). È stato inoltre riscontrato un caso di mosaicismo somatico (20%) in una paziente pediatrica con variante troncante PKD1. All'interno della coorte è stata identificata una nuova variante troncante del gene GANAB (c.2206delC) in una paziente pediatrica di 3 anni con fenotipo mild ADPKD-like, ereditata dalla madre con quadro clinico lieve. Questo caso, descritto in dettaglio, conferma il ruolo emergente dei geni minori nella patogenesi delle forme ADPKD-like e sottolinea l'importanza di includere questi geni nei pannelli diagnostici, soprattutto nei pazienti con presentazione atipica o precoce. Lo studio conferma che il test genetico rappresenta uno strumento diagnostico imprescindibile nella valutazione delle malattie cistiche renali, consentendo di stabilire una diagnosi eziologica precisa, identificare forme atipiche o pseudo-recessive, fornire una consulenza genetica accurata e orientare la presa in carico clinica in base al genotipo. Le prospettive future includono l'ampliamento dei pannelli genetici, l'implementazione di tecniche per la rilevazione di varianti strutturali e mosaicismi a basso livello, e lo sviluppo di studi funzionali per la classificazione delle varianti di significato incerto.