Translational Pharmacology of Anti-Tubercular Drugs: A Model-Informed Framework to Predict Antibacterial Activity and Guide Dose Rationale for New Drug Combinations in the PARADIGM4TB Study

Tuberculosis (TB) remains a major global health threat, driven largely by the complexity of lengthy, multidrug regimens that fuel drug resistance. Traditional drug development, with its sequential, costly, and monotherapy-focused approach, is ill-suited to efficiently evaluate the combination therapies essential for TB. In response, Model-Informed Drug Development (MIDD) offers a quantitative framework to integrate data, optimize dosing, and predict therapeutic efficacy, accelerating the path to effective regimens. This thesis introduces a translational pharmacokinetic-pharmacodynamics (PK/PD) framework designed to enable the rational prioritization of TB drug combinations, with a focus on the adaptive PARADIGM4TB clinical trial. To achieve this, a virtual patient cohort was constructed using real-world demographic data from NHANES, filtered according to the trial’s strict eligibility criteria to ensure clinical relevance. Population PK models for both standard and experimental drugs, including the novel agent BTZ-043, were implemented in NONMEM, while a semi-mechanistic PD model was used to simulate bacterial killing dynamics over time. A novel backbone comparison strategy—using rifampicin and bedaquiline as fixed reference agents—was employed to deconstruct and evaluate combination therapies. This approach quantifies the added therapeutic value of companion drugs and, for BTZ-043, was extended through a scenario analysis to assess efficacy under varying synergy assumptions. The framework successfully generated individual PK profiles, key exposure metrics, and dynamic bacterial kill curves, enabling robust, model-based efficacy predictions. The results demonstrate that integrating real-world virtual cohorts with validated PK/PD models and a systematic backbone approach provides a reproducible and powerful tool for regimen selection and optimization. Crucially, this model-informed strategy aligns with modern adaptive trial designs, offering a clear pathway to accelerate the development of shorter, more effective, and more robust TB therapies by identifying not just the most potent, but the most uniformly effective combinations.

La tubercolosi (TB) rimane una delle principali minacce per la salute globale, alimentata in gran parte dalla complessità di regimi terapeutici prolungati e basati su più farmaci, che favoriscono l'emergere di resistenze. Lo sviluppo farmacologico tradizionale, con il suo approccio sequenziale, costoso e incentrato sulla mono terapia, non è adatto a valutare in modo efficiente le terapie di combinazione essenziali per la TB. In risposta, lo sviluppo del farmaco basato su modelli (MIDD) offre un quadro quantitativo in grado di integrare i dati, ottimizzare il dosaggio e prevedere l'efficacia terapeutica, accelerando il percorso verso regimi efficaci. Questa tesi presenta un framework traslazionale di modellistica farmacocinetica-farmacodinamica (PK/PD) progettato per consentire la prioritizzazione razionale delle combinazioni di farmaci anti-TB, con un focus specifico sullo studio clinico adattativo PARADIGM4TB. A tal fine, è stata costruita una coorte virtuale di pazienti utilizzando dati demografici reali del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), filtrati secondo i rigorosi criteri di eleggibilità dello studio per garantirne la rilevanza clinica. Modelli di farmacocinetica di popolazione sia per i farmaci standard che per quelli sperimentali, incluso il nuovo agente BTZ-043, sono stati implementati in NONMEM, mentre un modello farmacodinamico semi-meccanicistico è stato utilizzato per simulare la cinetica di eliminazione batterica nel tempo. È stata impiegata un'innovativa strategia comparativa a "backbone"—utilizzando rifampicina e bedaquilina come agenti di riferimento fissi—per analizzare e valutare le terapie di combinazione. Questo approccio quantifica il valore terapeutico aggiunto dai vari farmaci, nello specifico per il BTZ-043, è stato calcolato tramite un'analisi di scenario per valutarne l'efficacia in diverse ipotesi di sinergia. Il framework ha generato con successo profili PK individuali, metriche di esposizione chiave e curve dinamiche di eliminazione batterica, consentendo solide previsioni di efficacia basate sui modelli. I risultati dimostrano che l'integrazione di coorti virtuali rappresentative della realtà con modelli PK/PD validati e un approccio sistematico a "backbone" fornisce uno strumento riproducibile e potente per la selezione e l'ottimizzazione dei regimi terapeutici. In conclusione, questa strategia basata sui modelli si allinea perfettamente con i moderni disegni sperimentali adattativi, offrendo un percorso chiaro per accelerare lo sviluppo di terapie antitubercolari più brevi, più efficaci e più robuste, identificando non solo le combinazioni più potenti, ma quelle più uniformemente efficaci.