Translational Pharmacology of Anti-tubercular Drugs: A Model-Informed Framework for Dose Rationale in Novel Combination Regimens

Tuberculosis, caused by Mycobacterium tuberculosis, remains one of the leading causes of death from infectious diseases worldwide. Despite the availability of effective therapies, the standard six-month treatment regimen presents major challenges related to treatment duration, patient adherence, and the emergence of drug resistance. The development of shorter, safer, and more effective multidrug regimens therefore requires quantitative strategies capable of integrating preclinical and clinical evidence to support rational dose selection and combination prioritization. This thesis presents a model-informed translational framework designed to support early clinical decision-making for novel anti-tubercular regimens. Published population pharmacokinetic (popPK) models were implemented in NONMEM for both the standard-of-care regimen (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol) and an experimental four-drug combination (bedaquiline, pretomanid, moxifloxacin, ganfeborole) evaluated in the PARADIGM4TB trial (arm F). A virtual cohort of 700 adults was constructed using NHANES data, and concentration--time profiles were simulated over the full treatment duration to derive key exposure metrics, including AUC_0-24, C_max, C_ss. Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) models were developed by integrating the population PK models of the backbone compounds (rifampicin for the standard regimen and bedaquiline for the experimental regimen) with a mechanistic two-state bacterial growth model describing fast- and slow-growing \textit{M. tuberculosis} subpopulations. Combination effects were evaluated using a backbone approach, in which companion drugs modify the antibacterial potency of the backbone agent. Simulated colony-forming unit (CFU) trajectories were used to characterize bacterial clearance dynamics across regimens. The simulated pharmacokinetic profiles were consistent with published literature, supporting the predictive reliability of the implemented models. PKPD simulations revealed distinct bacterial clearance patterns between the reference and experimental regimens, with the experimental combination demonstrating faster predicted bacterial decline under the applied modelling assumptions. Overall, this work demonstrates the utility of an integrated translational modelling approach combining popPK and mechanistic PKPD methods to support dose justification, regimen prioritization, and evidence generation prior to large-scale clinical trials.

La tubercolosi, causata da Mycobacterium tuberculosis, rimane una delle principali cause di morte per malattie infettive a livello globale. Nonostante la disponibilità di terapie efficaci, il regime terapeutico standard della durata di sei mesi presenta importanti criticità legate alla durata del trattamento, all’aderenza dei pazienti e all’emergere di resistenze farmacologiche. Lo sviluppo di regimi multidrug più brevi, sicuri ed efficaci richiede pertanto strategie quantitative in grado di integrare evidenze precliniche e cliniche al fine di supportare una selezione razionale delle dosi e la prioritizzazione delle combinazioni terapeutiche. Questa tesi presenta un framework traslazionale basato su modelli, progettato per supportare il processo decisionale nelle fasi iniziali dello sviluppo clinico di nuovi regimi anti-tubercolari. Modelli farmacocinetici di popolazione (popPK) pubblicati sono stati implementati in NONMEM sia per il regime standard di cura (isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo) sia per una combinazione sperimentale di quattro farmaci (bedaquilina, pretomanid, moxifloxacina e ganfeborole) valutata nello studio PARADIGM4TB (braccio F). È stata costruita una coorte virtuale di 700 adulti utilizzando dati provenienti dal database NHANES, e sono stati simulati i profili concentrazione--tempo lungo l’intera durata del trattamento al fine di derivare metriche chiave di esposizione, tra cui AUC_0-24, C_max, C_ss. Modelli farmacocinetico-farmacodinamici (PKPD) sono stati sviluppati integrando i modelli PK di popolazione dei farmaci backbone (rifampicina per il regime standard e bedaquilina per il regime sperimentale) con un modello meccanicistico di crescita batterica a due stati, in grado di descrivere sottopopolazioni di \textit{M. tuberculosis} a crescita rapida e lenta. Gli effetti delle combinazioni sono stati valutati utilizzando un approccio backbone, in cui i farmaci associati modulano la potenza antibatterica dell’agente principale. Le traiettorie simulate delle unità formanti colonia (CFU) sono state utilizzate per caratterizzare la dinamica di eliminazione batterica nei diversi regimi. I profili farmacocinetici simulati sono risultati coerenti con quanto riportato in letteratura, supportando l’affidabilità predittiva dei modelli implementati. Le simulazioni PKPD hanno evidenziato pattern distinti di eliminazione batterica tra il regime di riferimento e quello sperimentale, con la combinazione sperimentale che ha mostrato una riduzione batterica prevista più rapida secondo le assunzioni modellistiche adottate. Nel complesso, questo lavoro dimostra l’utilità di un approccio integrato di modellistica traslazionale, che combina metodi popPK e PKPD meccanicistici, per supportare la giustificazione delle dosi, la prioritizzazione dei regimi terapeutici e la generazione di evidenze prima della conduzione di studi clinici su larga scala.