Impact of Batch Effects on Neuroimaging-Based Clinical Scales

Quantitative neuroimaging is redefining the role of magnetic resonance imaging in neurology by complementing visual assessment with objective and biologically meaningful markers of neurodegeneration. When these measures are translated into cutoff-based clinical scales, however, their value depends not only on biological sensitivity, but also on their ability to remain stable and interpretable across different acquisition and processing settings. Within this framework, the present thesis investigated whether batch effects and site-related variability may compromise the portability of neuroimaging-based clinical scales, using the imaging component of Stage 1 of the Huntington’s Disease Integrated Staging System (HD-ISS) as a case study. The study was conducted on a large pooled multi-site structural MRI cohort processed through a common pipeline. Published HD-ISS thresholds were applied to an external normative sample; site effects were then assessed, different harmonization strategies were compared, and both external threshold recalibration and hierarchical normative modelling were explored. Direct application of the original thresholds revealed marked heterogeneity across datasets and a tendency to overestimate abnormality. Among the evaluated methods, ComBat proved the most effective in reducing site-related variability, although harmonization alone remained insufficient. The most robust solution emerged from the combination of harmonization and external recalibration, whereas normative modelling provided only partial correction. Overall, these findings highlight how crucial the management of technical variability is for making quantitative neuroimaging-based scales genuinely robust and transferable across multi-site settings.

Il neuroimaging quantitativo sta ridefinendo il ruolo della risonanza magnetica in neurologia, affiancando alla valutazione visiva marker oggettivi e biologicamente significativi della neurodegenerazione. Quando però queste misure vengono tradotte in scale cliniche basate su soglie, il loro valore dipende non solo dalla sensibilità biologica, ma anche dalla capacità di rimanere stabili e interpretabili in contesti acquisitivi e analitici diversi. In questo quadro, la presente tesi ha indagato se batch effects e variabilità legata al sito possano compromettere la portabilità delle scale cliniche basate sul neuroimaging, utilizzando come caso di studio la componente di imaging dello Stage 1 dell’Huntington’s Disease Integrated Staging System (HD-ISS). Lo studio è stato condotto su un’ampia coorte multi-site di MRI strutturale processata con una pipeline comune. Le soglie HD-ISS pubblicate sono state applicate a un campione normativo esterno; successivamente sono stati valutati gli effetti di sito, confrontati diversi approcci di armonizzazione ed esplorati sia la ricalibrazione esterna delle soglie sia il normative modelling gerarchico. L’applicazione diretta delle soglie originali ha mostrato una marcata eterogeneità tra dataset e una tendenza a sovrastimare l’anomalia. Tra i metodi valutati, ComBat si è dimostrato il più efficace nel ridurre la variabilità legata al sito, anche se la sola armonizzazione non è risultata sufficiente. La soluzione più solida è emersa dalla combinazione di armonizzazione e ricalibrazione esterna, mentre il normative modelling ha fornito solo una correzione parziale. Nel complesso, i risultati evidenziano quanto la gestione della variabilità tecnica sia decisiva per rendere le scale basate sul neuroimaging quantitativo realmente robuste e trasferibili in contesti multi-site.