Generalizzazione a risposte dicotomiche del modello fattoriale bayesiano per lo studio di eventi avversi da interazione tra farmaci

Drug interactions occur when multiple medications are taken simultaneously, resulting in an increase or decrease in the effects that each active ingredient would have if taken individually. Indeed, concomitant use can sometimes lead drugs to be ineffective and, in the most serious cases, can cause adverse health effects in subjects exposed to multiple drug administration. The relationship between one drug and another becomes particularly relevant in the context of pharmacovigilance, a discipline aimed at protecting public health. Similar drugs belonging to the same therapeutic class or characterized by the same active ingredients, may share correlated risks resulting from similar behavior due to the active ingredient belonging to the same family, information that must be considered to reduce the frequency of false-positive results. The objective of this thesis is to define a statistical model capable of characterizing the effect of drug interactions between multiple drugs and how they manifest as adverse health events. Typically, these data are treated as continuous for ease of modeling using the Bayesian factorial regression model, which uses latent variables to capture unobserved heterogeneity, especially in cases of adverse events or rare drug combinations. This allows the representation of mechanisms that do not align with the international classification. This thesis proposes to consider adverse events as dichotomous outcomes and to modify the Bayesian factorial model to adapt it to the real nature of the data. At the same time, the prior distributions are modified to consider that binomial likelihoods parameterized by log-likelihoods can be represented by mixtures of Gaussian distributions with respect to a Pólya-Gamma distribution. The Pólya-Gamma distribution allows for the use of the Gibbs Sampler thanks to auxiliary latent variables at each iteration, which allow the likelihood contribution to be rewritten in quadratic form and the model to be conditioned on the latent variables: the binary model is thus transformed into a weighted regression model.

L’interazione farmacologica si manifesta con l’assunzione contemporanea di più farmaci comportando un aumento o una diminuzione degli effetti che ciascun principio attivo eserciterebbe qualora fossero assunti singolarmente. Infatti, l’assunzione concomitante può rendere i farmaci talvolta inefficaci e, nei casi più gravi, può determinare eventi avversi per la salute dei soggetti esposti alla somministrazione multifarmaco. Il rapporto che intercorre tra un farmaco e un altro diventa di particolare rilevanza nel contesto della farmacovigilanza, disciplina che ha l’obiettivo di tutelare il benessere e la salute pubblica attraverso lo studio degli eventi avversi legati all’uso improprio dei farmaci. Farmaci simili, ossia quelli appartenenti alla stessa classe terapeutica o caratterizzati dagli stessi principi attivi, possono condividere rischi correlati derivanti dalla similitudine di comportamento dovuta al principio attivo della stessa famiglia, informazione da considerare per diminuire la frequenza di risultati falsi positivi. L’obiettivo di questa tesi è definire un modello statistico in grado di caratterizzare l’effetto dell’interazione tra più farmaci e il modo in cui essa si manifesta come evento avverso per la salute. Generalmente questi dati vengono trattati come continui per facilità di modellazione tramite il modello di regressione fattoriale bayesiano, nel quale vengono utilizzate variabili latenti per catturare l’eterogeneità non osservata soprattutto in casi di eventi avversi o combinazioni tra farmaci rari, permettendo di rappresentare meccanismi non allineabili con la classificazione internazionale. Questa tesi si propone di considerare gli eventi avversi come esito dicotomico e modificare dunque il modello fattoriale bayesiano adattandolo alla natura reale del dato: contestualmente le distribuzioni a priori vengono cambiate in modo da considerare che le verosimiglianze binomiali parametrizzate da logaritmi di probabilità possono essere rappresentate da misture di distribuzioni gaussiane rispetto a una distribuzione Pólya-Gamma. La distribuzione Pólya-Gamma permette infatti di utilizzare il Gibbs Sampler grazie a variabili latenti ausiliarie ad ogni iterazione, le quali permettono di riscrivere il contributo della verosimiglianza in una forma quadratica e condizionare il modello sulle variabili latenti: il modello binario in questo modo si trasforma in un modello di regressione pesata.