Complessi Dinucleari di Oro(I) con Leganti Alchinilici: Sintesi e Valutazione come Agenti Antitumorali Fotoattivabili

Gold(I) complexes represent one of the most promising classes of anticancer agents owing to their ability to interact with proteins containing cysteine and selenocysteine residues, most notably thioredoxin reductase. As reported in a 2025 study, Liu and co-workers found that mononuclear Au(I) complexes bearing carbene and alkynyl ligands exhibit markedly enhanced anticancer activity upon irradiation with visible light in the presence of a photosensitizer such as Rose Bengal. The proposed activation mechanism for these prodrugs involves the formation of a mixed-valence intermediate featuring two spatially adjacent gold centers. However, under physiological conditions, the concentration of the complex is expected to be relatively low, making the formation of such an intermediate unlikely. The aim of the present project was therefore to investigate whether tethering two metal centers through an alkyl bridge could increase the probability of this reaction by converting the reactive mechanism from bimolecular to intramolecular. Based on this rationale, we synthesized a series of photoactivatable dinuclear gold(I) complexes analogous to the mononuclear compounds described in the reference study. In these complexes, each gold center is coordinated to a phenylacetylide ligand on one side and to a chelating dicarbene ligand on the other, the latter acting as a bridge to maintain the two gold centers in close spatial proximity. The dicarbene ligands were prepared from the corresponding bis(imidazolium) salts. In each ligand, one nitrogen atom bears a substituent, whereas the other participates in the alkyl bridge linking the two carbene units. Three substituents with increasing steric demand (Me, Bn, and Mes) were selected, together with methylene and ethylene linkers. The complexes were characterized by NMR spectroscopy and subsequently subjected to qualitative stability and photoreactivity studies in DMSO-d6 under irradiation at 517 nm, with the reaction outcomes monitored by NMR spectroscopy. Their cytotoxic activity was then evaluated against the human lung adenocarcinoma cell line A549. The biological assays, performed under both dark conditions and light irradiation (540 nm), demonstrated that the synthesized compounds did not exhibit any significant biological activity toward this cell line under either experimental condition.

I complessi di Au(I) rappresentano una delle categorie più promettenti di agenti antitumorali, grazie alla loro capacità di interagire con proteine contenenti residui di cisteina e selenocisteina, prima fra tutte la tioredossina reduttasi. Come emerge in uno studio pubblicato nel 2025, Liu e collaboratori hanno osservato che complessi mononucleari di Au(I) aventi leganti carbenici e alchinilici esibiscono un’attività antitumorale molto superiore se irradiati con luce visibile in presenza di un fotosensibilizzatore come il rose bengal. Il meccanismo proposto per l’attivazione di tali profarmaci coinvolge la formazione di un intermedio con due centri di oro vicini spazialmente e a valenza mista. Tuttavia, in ambiente fisiologico, la concentrazione del complesso non sarà molto elevata, e dunque la formazione di tale intermedio difficile; lo scopo del presente progetto è quello di indagare se l'avvicinamento di due centri metallici tramite un ponte alchilico rende la reazione più probabile, grazie alla trasformazione del meccanismo reattivo da bimolecolare a monomolecolare. Su questa base, abbiamo sintetizzato dei complessi dinucleari di Au(I) fotoattivabili analoghi a quelli mononucleari dello studio di riferimento: il centro metallico è coordinato da un lato all’anione fenilacetiluro e dall’altro a un dicarbene chelante, che funge da ponte per tenere i due centri di oro sufficientemente vicini. I dicarbeni sono stati ottenuti a partire dai corrispondenti sali di bisimidazolio e, mentre uno dei due atomi di azoto reca un sostituente, l’altro è impegnato nel collegamento mediante ponte alchilico: sono stati scelti tre gruppi funzionali di ingombro sterico crescente (Me, Bn e Mes) e i ponti alchilici metilenico ed etilenico. I complessi sono stati caratterizzati tramite spettroscopia NMR, quindi sottoposti a prove qualitative di stabilità e di fotoreattività in DMSO-d6 (irradiazione a 517 nm), accoppiate alla spettroscopia NMR per l’analisi dei risultati. Successivamente, è stata testata l'attività citotossica su cellule di adenocarcinoma polmonare umano A549: i risultati di tali esperimenti, condotti sia al buio che alla luce (irradiazione a 540 nm), hanno evidenziato come i composti sintetizzati non esibiscano alcun effetto biologico degno di nota su tale linea cellulare in entrambe le condizioni sperimentali.