Analisi dei fattori di rischio e della sopravvivenza di pazienti affetti dalla sindrome di von Hippel-Lindau

L’obiettivo di questo lavoro di tesi è studiare quali possano essere i fattori di rischio per un campione di pazienti affetti dalla sindrome di von Hippel-Lindau, in particolare per avere un confronto con quanto ottenuto in un’analisi su dei pazienti cinesi affetti dalla medesima patologia. In particolare, si considerano due eventi di interesse, quali la morte dei pazienti e la comparsa del primo sintomo legato alla sindrome. Utilizzando il modello a rischi proporzionali di Cox si è ottenuto che il sesso e il tipo di mutazione hanno un effetto significativo sul rischio di morte, più elevato per i maschi o i portatori della mutazione missense. I pazienti sono stati considerati come appartenenti a due diversi tipi di casi clinici, ma tra questi si osservano differenze solo considerando il periodo che va dall’istante in cui c’è stata la prima manifestazione e la morte, e non dalla nascita dei pazienti. A differenza dei pazienti cinesi, per i quali gli emangioblastomi rappresentano un fattore di rischio, in questo studio non è sorta alcuna evidenza di questo, mostrando invece un rischio di morte più elevato per pazienti sottoposti a interventi chirurgici ai reni. Oltre ai possibili morbi legati alla mutazione di von Hippel-Lindau, sono state considerate ulteriori patologie che sembrano avere effetti negativi sulla sopravvivenza dei pazienti, ma non avendo una descrizione di queste, si è dedotto che la peggiorino solo in relazione al periodo asintomatico, dopo il quale i tumori manifestati come conseguenza della sindrome VHL sembrano inibirne l’effetto. Il fenomeno è stato studiato anche attraverso le random survival forest, che tramite la combinazione di modelli più semplici possono portare a dei notevoli miglioramenti in termini di capacità predittiva. Mantenendo un elevato livello di flessibilità, consentono di includere un numero elevato di covariate nel modello, senza alcuna costrizione di tipo parametrico. I risultati ottenuti sugli effetti delle variabili sono concordi con quelli derivati dal modello semi-parametrico, in particolare le variabili influenti in termini di adattamento sono risultate le stesse in entrambi i modelli. Per poter sfruttare l’informazione sulla malattia fornita dai pazienti cinesi è stato inoltre introdotto un modello. È possibile assumere delle distribuzioni a priori per i parametri di regressione definite in modo più o meno informativo, ottenendo delle distribuzioni a posteriori per gli hazard ratio delle variabili considerate. Le influenze delle variabili sul rischio di morte dei pazienti non variano sensibilmente rispetto ai risultati ottenuti con il modello di Cox, se non che la distribuzione del rapporto dei rischi tra i portatori che hanno ereditato la mutazione e i restanti riporta maggiore evidenza a favore di un rischio più grande per i primi. Per finire è stato analizzato anche il tempo di attesa alla prima manifestazione della sindrome. In questo caso si è fatto ricorso ai modelli frailty per evitare un eventuale effetto di selezione, in quanto le variabili disponibili non sono risultate sufficienti nel descrivere l’eterogeneità nel campione in termini di sopravvivenza. Il rischio di manifestare il primo sintomo della sindrome per le femmine è risultato inferiore del 40% rispetto a quello dei maschi, mentre risulta superiore del 42% per chi ha ereditato la mutazione.