Muscle-to-Heart miR-206 Signaling Drives Cardiac Sympathetic Denervation Through the p75NTR-TrkA-NGF Pathway

Rationale: Cardiac sympathetic denervation is a major risk factor for arrhythmias and cardiovascular complications; however, the extracardiac mechanisms driving this process remain poorly understood. Muscle wasting, which occurs during aging, immobilization, and neuromuscular diseases, is associated with increased cardiovascular mortality, suggesting the existence of pathological muscle-to-heart communication. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), characterized by progressive muscle atrophy and defective autophagy, represents a relevant model in which to investigate this mechanism. The muscle-enriched microRNA miR-206 is elevated in ALS and other muscle-wasting conditions, but its potential role in the regulation of cardiac sympathetic innervation remains unknown. Methods: Muscle-to-heart communication was investigated in mice with muscle-specific autophagy deficiency and in SOD1G93A mice, a model of ALS. Extracellular vesicle (EV)-associated microRNAs were analyzed in skeletal muscle, blood, and cardiac sympathetic ganglia. Cardiac sympathetic innervation, autonomic function, and susceptibility to arrhythmias were assessed in vivo. The functional contribution of miR-206 was evaluated through the systemic administration of miR-206-loaded EVs. Plasma miRNA levels and indices of autonomic function were also examined in patients with ALS. Results: We identified a previously unrecognized muscle-sympathetic neuron axis through which defective muscle autophagy promotes the EV-mediated release of miR-206. Following uptake by cardiac sympathetic neurons, miR-206 reduced the expression of the p75 neurotrophin receptor (p75NTR), altered NGF-TrkA signaling, and promoted cardiac sympathetic denervation. These changes were associated with autonomic imbalance and increased susceptibility to arrhythmias. Systemic administration of miR-206-loaded EVs reproduced key features of the neurocardiac phenotype, supporting a direct functional role for circulating miR-206 in the regulation of cardiac sympathetic innervation. Conclusions: These findings identify skeletal muscle as an active regulator of neurocardiac homeostasis and demonstrate that the EV-mediated transfer of miR-206 connects defective muscle autophagy with cardiac sympathetic dysfunction. This mechanism provides new insight into the cardiovascular complications associated with ALS and potentially other muscle-wasting conditions, while identifying the miR-206-p75NTR-NGF/TrkA axis as a potential therapeutic target.

Razionale: La denervazione simpatica cardiaca rappresenta un importante fattore di rischio per aritmie e complicanze cardiovascolari; tuttavia, i meccanismi extracardiaci che ne determinano l'insorgenza sono ancora poco conosciuti. La perdita di massa muscolare, associata all'invecchiamento, all'immobilizzazione e alle malattie neuromuscolari, è correlata a un aumento della mortalità cardiovascolare, suggerendo l'esistenza di una comunicazione patologica tra muscolo scheletrico e cuore. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), caratterizzata da progressiva atrofia muscolare e alterazioni dell'autofagia, rappresenta un modello rilevante per studiare questo meccanismo. Il microRNA muscolo-specifico miR-206 risulta aumentato nella SLA e in altre condizioni di perdita di massa muscolare, ma il suo potenziale ruolo nella regolazione dell'innervazione simpatica cardiaca non è ancora stato chiarito. Metodi: La comunicazione muscolo-cuore è stata studiata in topi con deficit muscolo-specifico dell'autofagia e in topi SOD1G93A, modello sperimentale di SLA. I microRNA associati alle vescicole extracellulari (EV) sono stati analizzati nel muscolo scheletrico, nel sangue e nei gangli simpatici cardiaci. L'innervazione simpatica cardiaca, la funzione autonomica e la suscettibilità alle aritmie sono state valutate in vivo. Il contributo funzionale di miR-206 è stato analizzato mediante somministrazione sistemica di EV caricate con miR-206. Nei pazienti affetti da SLA sono stati inoltre valutati i livelli plasmatici dei microRNA e gli indici della funzione autonomica. Risultati: È stato identificato un nuovo asse di comunicazione muscolo-neurone simpatico, attraverso il quale il difetto di autofagia nel muscolo scheletrico promuove il rilascio di miR-206 mediato da vescicole extracellulari. Dopo essere stato internalizzato dai neuroni simpatici cardiaci, miR-206 riduce l'espressione del recettore neurotrofico p75 (p75NTR), altera la segnalazione NGF-TrkA e promuove la denervazione simpatica cardiaca. Queste alterazioni sono associate a uno squilibrio della regolazione autonomica e a una maggiore suscettibilità alle aritmie. La somministrazione sistemica di EV caricate con miR-206 ha inoltre riprodotto le principali caratteristiche del fenotipo neurocardiaco, supportando un ruolo funzionale diretto del miR-206 circolante nella regolazione dell'innervazione simpatica cardiaca. Conclusioni: I risultati identificano il muscolo scheletrico come un regolatore attivo dell'omeostasi neurocardiaca e dimostrano che il trasferimento di miR-206 mediato da vescicole extracellulari rappresenta un meccanismo che collega il difetto di autofagia muscolare alla disfunzione del sistema nervoso simpatico cardiaco. Questo studio fornisce nuove evidenze sui meccanismi alla base delle complicanze cardiovascolari associate alla SLA e, potenzialmente, ad altre condizioni caratterizzate da perdita di massa muscolare, individuando inoltre nell'asse miR-206-p75NTR-NGF/TrkA un promettente bersaglio terapeutico.