Analisi dell’attivazione gliale e della neuroinfiammazione in topi LRRK2 G2019S in relazione all’invecchiamento

La malattia di Parkinson è una patologia neurodegenerativa complessa in cui neuroinfiammazione, alterazioni gliali e disfunzione lisosomiale possono contribuire alle fasi precoci della malattia. In questo contesto, LRRK2 rappresenta un gene di particolare interesse poiché la mutazione G2019S è la causa genetica più frequente di Parkinson autosomico dominante ed è coinvolta nella regolazione della risposta immunitaria e delle dinamiche endo-lisosomiali. Questo studio si propone di confrontare l’effetto specie specifico (umano vs. murino) della mutazione G2019S sulla reattività gliale in relazione all’invecchiamento, confrontando topi wild type, transgenici BAC hLRRK2 (esprimenti l'intero locus genomico umano di LRRK2, comprensivo delle regioni regolatorie e del promotore) e knock-in Lrrk2 G2019S (recanti la mutazione nel gene endogeno murino). L’analisi immunoistochimica di marcatori microgliali (IBA1), astrocitari (GFAP) e lisosomiali (CD68, LAMP1 e GPNMB) in animali giovani e anziani mira a evidenziare alterazioni precoci associate a priming gliale e disomeostasi fagolisosomiale. Sulla base del razionale sperimentale, è stato valutato se l’invecchiamento renda più evidenti eventuali alterazioni gliali e se il modello BAC presenti un profilo più marcato rispetto al knock-in suggerendo un possibile effetto dipendente dal livello di espressione di LRRK2 oltre che dalla mutazione stessa.