L'inibizione di mTORC1 induce un rimodellamento metabolico attivando la via di sintesi de novo della serina nelle leucemie linfoblastiche acute a cellule T.

La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è una neoplasia ematologica aggressiva che colpisce pazienti pediatrici e adulti. Nonostante i progressi terapeutici abbiano migliorato la prognosi, lo sviluppo di farmacoresistenza rende necessaria l’identificazione di nuove vulnerabilità terapeutiche. Le cellule di T-ALL presentano frequentemente un’attivazione costitutiva della via di segnalazione di mTOR, un regolatore centrale della crescita, del metabolismo e della sopravvivenza cellulare. Dati preliminari di trascrittomica mediante Next-Generation Sequencing hanno evidenziato, in cellule resistenti agli inibitori di mTORC1, una riduzione dell’espressione degli enzimi glicolitici e un aumento dell’attività della via di biosintesi de novo della serina. Questo rimodellamento metabolico sostiene il metabolismo delle unità monocarboniose, la sintesi di macromolecole e il mantenimento dell’omeostasi redox. L’inibizione di PHGDH, enzima limitante di questa via, determina nelle cellule resistenti un aumento della respirazione mitocondriale, indicando una transizione verso un metabolismo maggiormente ossidativo. L’inibizione farmacologica o genetica di PHGDH si è inoltre dimostrata efficace nel superare la resistenza agli inibitori di mTORC1. Nel complesso, lo studio identifica la sintesi de novo della serina come un meccanismo cruciale di adattamento metabolico, controllo redox e regolazione dell’apoptosi in cellule di T-ALL farmacoresistenti.