Studio del ruolo dell'isolamento astrocitario con un modello computazionale della sinapsi tripartita

Nel sistema nervoso centrale i neuroni comunicano attraverso le sinapsi, dove il potenziale d’azione che raggiunge la terminazione presinaptica provoca il rilascio di un neurotrasmettitore, che diffonde nello spazio fra le due cellule e attiva i recettori della membrana postsinaptica. In parte delle sinapsi eccitatorie a questi due elementi se ne affianca un terzo, il processo perisinaptico di un astrocita, e l’unità risultante prende il nome di sinapsi tripartita. L’astrocita interviene sulla trasmissione con i propri recettori e trasportatori, e la posizione variabile del suo processo determina quanto la fessura sinaptica resti isolata dallo spazio circostante. È difficile stabilire quanto la trasmissione dipenda da questa geometria, perché la posizione del processo non è facilmente manipolabile nei parametri sperimentali e i modelli disponibili non la trattano come parametro libero. Questo lavoro di tesi presenta un modello compartimentale della sinapsi tripartita, implementato in MATLAB, che descrive la dinamica del glutammato, l’attivazione dei recettori AMPA e NMDA, la risposta della spina e del compartimento neuronale adiacente ad essa, la segnalazione calcica astrocitaria e l’accoppiamento efaptico fra i compartimenti. L’isolamento è parametrizzato da due grandezze indipendenti, il grado di copertura della fessura da parte del processo e la distanza fra processo e fessura. I due parametri variano su una griglia di 60 configurazioni, simulate con impulsi isolati e con protocollo theta-burst, sulla sinapsi integra e su una sinapsi con un numero ridotto di recettori ionotropici. La copertura determina la durata del transiente di glutammato, con una costante di decadimento che varia da 1,12 ms a 14,30 ms, mentre la distanza stabilisce se il processo restituisce alla fessura parte del glutammato ricevuto o ne favorisce la dispersione nello spazio extracellulare. La differenza fra le due si vede quando il rilascio si ripete più rapidamente di quanto la fessura riesca a svuotarsi. Con protocollo theta-burst la copertura minima che attiva la gliotrasmissione scende da 0,7 a 0,2, mostrando che la geometria astrocitaria agisce come un filtro sulla frequenza di stimolazione. L’accoppiamento efaptico varia regolarmente con la geometria, ma modifica il rilascio presinaptico di meno dell’1%. Nella sinapsi con un numero ridotto di recettori la generazione del potenziale d’azione nel compartimento adiacente alla spina dipende dalla rapidità della depolarizzazione e il recupero, seppur limitato, si ottiene con il processo retratto.