Hierarchical Modelling of the Arterial Input Function with Iteratively Reweighted Flexible Variance Structure

Accurate estimation of the arterial input function (AIF) is essential for quanti tative positron emission tomography (PET) when kinetic modelling requires an arterial plasma input. However, AIF measurements are affected by heteroge neous sources of variability, and individual-exam fitting may become unstable when blood sampling is sparse or incomplete. This thesis investigated whether information shared across examinations could improve the robustness of AIF estimation while retaining variability between individual examinations. The FengConv model was implemented within a non-linear mixed-effects (NLME) framework and coupled to a hierarchical generalised additive model (HGAM)ofresidualvariancethroughiterativere-weighting,yieldingtheNLME IR framework. The approach was evaluated across six datasets spanning five radiotracers and different sampling densities and compared with conventional NLSFengConv. Robustnesstoincompletesamplingwasassessedthroughthree held-out scenarios reproducing arterial spasm, autosampler failure, and severe loss of discrete blood samples. Reconstructionperformancewasevaluatedusing held-out RMSE, AIF area under the curve (AUC), and, where available, Logan derived total distribution volume (). NLME-IR produced stable AIF trajectories across datasets, with effective de grees of freedom generally below the eight nominal FengConv parameters and stronger shrinkage when less information was available within an examination. Residual variability showed non-linear relationships with time and fitted AIF magnitude, with prediction intervals widening particularly in poorly sampled and rapidly changing regions. Theadvantageofhierarchicalestimationbecamemoreevidentasindividual exam information was removed. Under simulated arterial spasm, NLME-IR yielded lower held-out RMSE than NLS in 19 of 20 examinations (mean: 0.514 vs 1.173). Following autosampler removal, NLS failed in two examinations and showed a median held-out RMSE of 24.869 among successful fits, compared with 6.942 for NLME-IR.Underseveresparsesampling, NLScouldnolongerbe successfully estimated, whereas NLME-IR remained estimable, although with increased reconstruction error. AUC remained strongly associated with full data estimates under arterial spasm and autosampler failure( = 0.992forboth), whereas Logan-derived was more sensitive ( = 0.817 and 0.833, respec tively). Overall, the principal benefit of NLME-IRwasnotimprovedagreementwith fully observeddata,butgreaterstabilityasindividual-examinformationbecame limited. By combining partial pooling with flexible variance modelling, NLME IR extended the sampling conditions under which AIF reconstruction remained feasible, although population-level information could not fully compensate for severe loss of individual measurements.

La stima accurata della funzione di ingresso arteriosa (arterial input function, AIF) è essenziale nella tomografia a emissione di positroni (PET) quantitativa quando la modellizzazione cinetica richiede un input plasmatico arterioso. Tut tavia, le misurazioni dell’AIF sono influenzate da fonti eterogenee di variabilità e il fitting di ciascuna curva può diventare instabile quando il campionamento ematico è scarso o incompleto. Questa tesi ha lo scopo di indagare se le infor mazioni condivise tra esami possano essere usate per migliorare la robustezza della stima dell’AIF, preservando al contempo la variabilità tra i singoli esami. Il modello FengConv è stato implementato in un framework non lineare a effetti misti (non-linear mixed-effects, NLME) e combinato, mediante una pro cedura iterativa di ripesatura, con un modello additivo generalizzato gerarchico (hierarchical generalised additive model, HGAM) della varianza residua, otte nendo il framework NLME-IR. L’approccio è stato valutato su sei dataset com prendenti cinque radiotraccianti e differenti densità di campionamento, e con frontato con il modello NLS FengConv convenzionale. La robustezza in con dizioni di campionamentoincompletoèstatavalutatamediante tre scenariheld out, rappresentativi di uno spasmo arterioso, del malfunzionamento dell’auto campionatore e di una grave perdita di campioni ematicidiscreti. Leprestazioni di ricostruzione sono state valutate mediante RMSE sui dati esclusi, area sotto la curva dell’AIF (AUC) e, ove disponibili, volume totale di distribuzione () derivato dall’analisi di Logan. NLME-IRhaprodotto traiettoriedell’AIFstabilineidiversidataset, congradi di libertà effettivi generalmente inferiori agli otto parametri nominali di Feng Conv e una maggiore regolarizzazione verso la popolazione quando le infor mazionidisponibiliperilsingoloesameeranopiùlimitate. Lavariabilitàresidua ha mostrato relazioni non lineari con il tempo e con l’ampiezza dell’AIF stimata, mentre gli intervalli di predizione tendevano ad ampliarsi soprattutto nelle re gioni scarsamente campionate e caratterizzate da rapide variazioni. Il vantaggio della stima gerarchica è emerso più chiaramente con la progres siva rimozione delle informazioni disponibili nei singoli esami. Nello scenario di uno spasmo arterioso, NLME-IR ha mostrato un RMSE sui dati esclusi in feriore rispetto a NLS in 19 esami su 20 (media: 0,514 vs 1,173). In seguito alla rimozione dei dati dell’autocampionatore, NLS non è riuscito a converg ere in due esami e, tra gli adattamenti riusciti, ha mostrato un RMSE medi ano sui dati esclusi pari a 24,869, rispetto a 6,942 per NLME-IR. In condizioni di campionamento estremamente sparso, NLS non poteva più essere stimato, mentre NLME-IR rimaneva stimabile, sebbene con un aumento dell’errore di ricostruzione. L’AUC è rimasta fortemente associata alle stime ottenute utiliz zando tutti i dati sia nello scenario di spasmo arterioso sia in quello di mal funzionamento dell’autocampionatore ( = 0,992 in entrambi i casi), mentre il () derivato dall’analisi di Logan ha mostrato una maggiore sensibilità alla ri costruzione dell’AIF ( = 0,817 e = 0,833, rispettivamente). Nel complesso, il principale vantaggio di NLME-IR non è stato un migliore accordo con i dati completamente osservati, bensì una maggiore stabilità al di minuire delle informazioni disponibili nei singoli esami. Combinando il partial pooling con una modellizzazione flessibile della varianza, NLME-IR ha esteso le condizioni di campionamento nelle quali la ricostruzione dell’AIF rimaneva possibile, sebbene le informazioni a livello di popolazione non potessero com pensare completamente una grave perdita di misurazioni individuali.