Complessi di Oro(I) funzionalizzati con carbeni N-eterociclici e Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei: Sintesi e Attività Antitumorale.

The discovery of the TrxR2 inhibition by Auranofin, for a long time only used as an antiarthritic drug, led to extensive research focused on the utilisation of gold(I) complexes as anticancer agents. The relevance of this discovery lies in the key role played by Thioredoxin reductase, as it acts as a redox regulator within the cells and it is thus implicated in the tumour progression; the ability of gold(I) complexes to inhibit this enzyme by altering the redox homeostasis gives interesting perspectives on the use of gold in the oncological field. Suntharalingam and coworkers, in a study published in 2023, reported the promising activity of the compound [Au(PPh3)indomethacin] against breast cancer stem cells. Basing on these results, Scattolin and coworkers drew attention to [Au(NHC)(indomethacin)] complexes, which exhibited a notable antiproliferative effect on various cell lines, some of them resistant to cisplatin. Building upon the second article mentioned, the aim of this thesis work consists of the extension of the synthetic protocol to further non-steroidal anti-inflammatory drugs (tolfenamic acid, mefenamic acid, acetylsalicylic acid, (S)-ibuprophen, (S)-naproxen, diflunisal), focusing on three NHC carbenes: IPr, IPrCl and SIPrOEt. The carbene precursors [Au(NHC)Cl] were obtained through the weak base route from the correspondent imidazolium salts and transformed into the synthons [Au(NHC)anisolyl] through a base-assisted transmetallation. The latter ones, through a simple acid-base reaction with the commercial non-steroidal anti-inflammatory drugs, were converted with quantitative yields in the final products [Au(NHC)NSAID], exploiting simple synthetic approaches and avoiding specific reaction conditions such as inert atmosphere. The complexes were characterised by NMR spectroscopy and circular dichroism analysis, then subjected to stability tests in DMSO-d6/D2O. The cytotoxic activity was tested on human lung adenocarcinoma A549, murine CT2A glioma and human breast adenocarcinoma MDA-MB-231 cell lines: the synthetised complexes were variously promising on these cell lines. Confocal microscopy then enabled the evaluation of the increase in the production of reactive oxygen species (ROS) within the cells by the complexes.

La scoperta dell'inibizione della TrxR2 da parte dell’Auranofin ha aperto la strada ad una vasta ricerca incentrata sull’utilizzo dei complessi di oro(l) come agenti antitumorali. L’importanza di tale scoperta risiede nel ruolo chiave della tioredossina reduttasi, che agisce da regolatore redox nell'ambiente intracellulare ed è dunque implicata nella progressione tumorale; la capacità dei complessi di oro(l) di inibire questo enzima perturbando l'equilibrio redox fornisce quindi interessanti prospettive sull’utilizzo di tale metallo in ambito oncologico. Suntharalingam e collaboratori, in uno studio pubblicato nel 2023, hanno riportato la promettente attività del composto [Au(PPh3)indometacina] contro le cellule staminali di tumore al seno. Sulla base di tali risultati, Scattolin e collaboratori hanno spostato l'attenzione sui complessi [Au(NHC)(indometacina)], che hanno esibito una notevole efficacia antiproliferativa su diverse linee cellulari, incluse alcune resistenti al cisplatino. In continuità con il secondo articolo menzionato, l'obiettivo del presente lavoro di tesi consiste nell'estensione del protocollo sintetico ad ulteriori farmaci antinfiammatori non steroidei (acido tolfenamico, acido mefenamico, acido acetilsalicilico, (S)-ibuprofene, (S)-naproxene, diflunisal), limitandosi a tre carbeni N-eterociclici: IPr, IPrCl e SIPrOEt. I precursori carbenici [Au(NHC)Cl] sono stati sintetizzati tramite la via della base debole dai corrispettivi sali di imidazolio e trasformati nei sintoni [Au(NHC)anisolile] mediante transmetallazione assistita da una base. Questi ultimi, tramite una semplice reazione acido-base con gli acidi antinfiammatori non-steroidei commerciali, sono stati convertiti con rese quantitative nei prodotti finali [Au(NHC)NSAID], sfruttando approcci sintetici semplici ed evitando condizioni di reazione particolari. I complessi sono stati caratterizzati mediante spettroscopia NMR e analisi di dicroismo circolare, quindi sottoposti a test di stabilità in DMSO-d6/D2O. L'attività citotossica è stata testata sulle linee cellulari di adenocarcinoma polmonare umano A549, glioma murino CT2A e adenocarcinoma mammario umano MDA-MB-231, con risultati promettenti nelle varie linee. La microscopia confocale ha infine permesso di valutare l’incremento nella produzione di specie reattive all'ossigeno (ROS) nell'ambiente intracellulare da parte dei composti.