PROFILO EMOSTATICO E VESCICOLE EXTRACELLULARI IN PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE TRATTATI CON TERAPIE LDLR INDIPENDENTI: UNO STUDIO PROSPETTICO

Background L'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è caratterizzata da concentrazioni estremamente elevate di colesterolo LDL (LDL-C) e da un rischio di eventi cardiovascolari precoci molto alto. La riduzione di LDL-C con le terapie ipolipemizzanti convenzionali risulta spesso insufficiente per la ridotta attività o assenza del recettore LDL (LDLR). Evinacumab, anticorpo monoclonale anti-ANGPTL3, è un'opzione terapeutica LDLR-indipendente efficace per ridurre i valori di LDL-C, ma i suoi effetti su emostasi, funzione piastrinica e vescicole extracellulari (EV) circolanti, biomarcatori dinamici di disfunzione vascolare e infiammazione, restano in gran parte inesplorati. Obiettivi Valutare l’efficacia e la sicurezza di evinacumab e studiarne gli effetti su emostasi globale, generazione di trombina, funzione piastrinica e profilo delle EV circolanti in pazienti con HoFH, prima e dopo l’inizio del trattamento con evinacumab, e indagare se l’inibizione di ANGPTL3 moduli l’emostasi globale, la generazione di trombina (TG), la funzione piastrinica e i livelli di EV circolanti e se tali effetti siano potenzialmente associati alla riduzione di LDL-C. Metodi Nove pazienti con HoFH (età 9-81 anni; 5 adulti e 4 pazienti pediatrici), in terapia ipolipemizzante massimale con statina, ezetimibe, lomitapide ed evolocumab in tre pazienti e terapia antitrombotica (anticoagulante in 3 pazienti, antiaggregante in 3 pazienti), sono stati valutati al basale e rivalutati ogni 4 settimane per 24 settimane dall’avvio di evinacumab (15 mg/kg e.v. ogni 4 settimane) con: profilo lipidico, ROTEM®, TG su plasma povero di piastrine ± trombomodulina, Multiplate® e LTA. Su 7 pazienti le EV circolanti (piastriniche, leuco-monocitarie, eritrocitarie, endoteliali, ApoB⁺) sono state quantificate con citofluorimetria. Sono stati inoltre valutati a ogni visita eventuali effetti collaterali per definire la sicurezza della terapia con evinacumab. Risultati La terapia con evinacumab si è associata a una riduzione di LDL-C del 58% rispetto al basale con terapia ipolipemizzante massimale (da 290±107 a 111±38 mg/dL; p=0,004) e dell’83% rispetto ai valori pre-terapia, con buona tollerabilità e nessun evento avverso grave. ROTEM® e funzione piastrinica sono rimasti stabili. Alla valutazione basale la TG mostrava lag time prolungato ed ETP (potenziale trombinico endogeno) ridotto, attribuibili alla terapia anticoagulante; durante il trattamento con evinacumab lag time e time-to-peak si sono accorciati (p=0,012 e 0,039), senza variazioni significative di picco ed ETP, mentre l’ETP ratio aumentava rispetto al valore basale. LDL-C correlava positivamente con lag time ed ETP (ρ=0,30 e 0,29) e inversamente con l’ETP ratio (ρ=-0,48) (analisi esplorative). Per quanto riguarda le EV, al basale i livelli plasmatici di tutte le sottopopolazioni erano più elevati rispetto ai controlli sani (p≤0,005). Con andamento irregolare, le EV endoteliali (-60%) e leuco-monocitarie (-68%) si sono ridotte significativamente; le EV ApoB⁺ sono aumentate dopo la prima somministrazione e sono poi diminuite; le EV eritrocitarie hanno mostrato un andamento irregolare e le EV piastriniche attivate sono diminuite nei pazienti pediatrici e aumentate negli adulti. Conclusioni Evinacumab si è confermato efficace nella riduzione di LDL-C e ben tollerato. Evinacumab non ha modificato la coagulazione globale e funzione piastrinica, ma si è associato a una variazione della cinetica della TG e una riduzione parziale di diverse sottopopolazioni di EV, suggerendo una possibile modulazione dell’attivazione vascolare e un possibile ruolo delle EV come biomarcatori dinamici di risposta. Saranno necessari ulteriori studi per meglio definire l’influenza di tale farmaco in pazienti con HoFH, distinguendo un effetto diretto dell’inibizione di ANGPTL3 da un effetto secondario al rimodellamento lipoproteico.