Background. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA) are a cornerstone of treatment for type 2 diabetes (T2D), combining glycaemic and weight benefits with organ protection. In clinical practice, response to GLP-1RA is increasingly recognised as heterogeneous. Biological sex may contribute to this variability, while the clinical implications of early treatment patterns remain to be defined. Aims. To explore heterogeneity in response to GLP-1RA in T2D through two analyses of the GLIMPLES cohort. The first assessed biological sex as a differential determinant of response. The second characterised two early phenotypes, early dropout and optimal responder, in terms of baseline determinants, metabolic trajectories and incident T2D-related complications. Materials and Methods. GLIMPLES is a multicentre, longitudinal, retrospective study of individuals with T2D who initiated a GLP-1RA in Italy between 2010 and 2021. The first analysis compared changes in metabolic endpoints between men and women using mixed models for repeated measures (MMRM), adjusted for baseline differences. The second assessed two response phenotypes: early dropout, defined as lack of confirmation of the index GLP-1RA at the first visit within 12 months, and optimal responder, defined, among individuals with baseline HbA1c ≥6.5%, by achievement within 12 months of HbA1c <6.5% and ≥10% weight loss. Each phenotype was compared with its respective comparator. Independent determinants were identified using multivariable logistic regression. Metabolic trajectories and incident T2D-associated complications were assessed using MMRM and Cox regression, respectively, with adjustment for the independent predictors of the corresponding phenotype. Results. The first analysis included 7,847 individuals, with a median follow-up of 4.0 years. Women achieved greater weight loss than men, independently of baseline differences (adjusted mean difference −1.1 kg; p<0.001), with no difference in glycaemic response. In the second analysis, 722 (6.1%) of 11,875 individuals were classified as early dropout. Compared with non-early dropout, the phenotype was independently associated with female sex, longer T2D duration, and lower baseline body weight. Among 10,385 eligible individuals, 421 (4.1%) were classified as optimal responder. Compared with non-optimal responder, optimal response was independently associated with female sex, younger age, shorter T2D duration, higher baseline body weight, and lower use of sulfonylureas and basal insulin. Early dropout showed more modest glycaemic and weight improvements and higher macrovascular risk (adjusted HR 1.41; 95% CI 1.01–1.96; p=0.043) than non-early dropout, with no significant difference in renal complications. Optimal metabolic response was associated with broad cardiometabolic improvement, with more favourable changes across domains than in non-optimal responder, without a significant reduction in macrovascular or renal risk. Conclusions. These findings delineate distinct GLP-1RA response profiles. Biological sex emerged as a determinant across response domains, suggesting greater potential for metabolic benefit in women, but also a higher likelihood of early discontinuation. Metabolic responsiveness and treatment persistence are interconnected but non-overlapping dimensions: early discontinuation is associated with lower metabolic benefits and higher macrovascular risk, whereas optimal metabolic response identifies broad cardiometabolic benefit without a demonstrated reduction in incident macrovascular or renal complications. Integrating individual characteristics and early treatment trajectories may support more targeted use of GLP-1RA in T2D.

Background. Gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) sono un cardine del trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2), combinando benefici glicemici e ponderali con protezione d’organo. Tuttavia, nella pratica clinica la risposta ai GLP-1RA emerge come eterogenea. Il sesso biologico potrebbe contribuire a tale variabilità, mentre le implicazioni cliniche degli esiti precoci rimangono da definire. Scopo della tesi. Esplorare l’eterogeneità della risposta ai GLP-1RA nel DM2 mediante due analisi della coorte GLIMPLES. La prima ha valutato il sesso come determinante differenziale della risposta. La seconda ha caratterizzato due fenotipi precoci, early dropout e optimal responder, in termini di determinanti basali, traiettorie metaboliche e complicanze incidenti del DM2. Materiali e metodi. GLIMPLES è uno studio multicentrico, longitudinale e retrospettivo condotto in individui con DM2 che hanno iniziato un GLP-1RA in Italia nel 2010-2021. La prima analisi ha confrontato tra uomini e donne le variazioni di endpoint metabolici mediante modelli misti per misure ripetute (MMRM), aggiustate per le differenze basali. La seconda ha valutato due fenotipi di risposta: early dropout, definito dalla non-conferma del GLP-1RA indice alla prima visita entro 12 mesi, e optimal responder, definito, tra gli individui con HbA1c basale ≥6.5%, dal raggiungimento entro 12 mesi di HbA1c <6.5% e calo di peso ≥10%. Ogni fenotipo è stato confrontato con il proprio comparatore. I determinanti indipendenti sono stati identificati con regressione logistica multivariata. Le traiettorie metaboliche e le complicanze incidenti sono state valutate, rispettivamente, con MMRM e regressione di Cox, aggiustando per i predittori indipendenti del fenotipo. Risultati. Il primo studio ha incluso 7847 individui, con un follow-up mediano di 4 anni. Le donne hanno ottenuto un maggior calo ponderale rispetto agli uomini, indipendentemente dalle differenze basali (differenza media aggiustata −1.1 kg; p<0.001), senza differenze nella risposta glicemica. Nel secondo studio, 722 (6.1%) su 11875 individui erano early dropout. Rispetto ai non-early dropout, il fenotipo era indipendentemente associato al sesso femminile, maggiore durata del DM2 e minore peso basale. Tra 10385 eleggibili, 421 (4.1%) erano optimal responder. Rispetto ai non-optimal responder, la risposta ottimale era indipendentemente associata al sesso femminile, età più giovane, minore durata del DM2, maggiore peso basale e minore uso di sulfoniluree e di insulina basale. Gli early dropout hanno mostrato miglioramenti glicemici e ponderali più contenuti e maggiore rischio macrovascolare (HR aggiustato 1.41; IC 95% 1.01–1.96; p=0.043) rispetto ai non-early dropout, senza differenze significative per le complicanze renali. La risposta metabolica ottimale si è associata ad ampio miglioramento del profilo cardiometabolico, più favorevole nei diversi domini rispetto ai non-optimal responder, senza una riduzione significativa del rischio macrovascolare o renale. Conclusioni. I risultati delineano profili distinti di risposta ai GLP-1RA. Il sesso biologico emerge come determinante trasversale, con nelle donne maggiore potenziale di beneficio metabolico ma anche maggiore probabilità di sospensione precoce. Responsività metabolica e persistenza, pur interconnesse, non sono sovrapponibili: la sospensione precoce si associa a minori benefici metabolici e maggiore rischio macrovascolare, mentre la risposta ottimale identifica un ampio beneficio cardiometabolico senza riduzione dimostrata del rischio macrovascolare o renale. L’integrazione di caratteristiche individuali e traiettorie precoci può favorire un impiego più mirato dei GLP-1RA nel DM2.

Eterogeneità della risposta agli agonisti recettoriali del GLP-1 nel diabete di tipo 2: determinanti clinici, fenotipi e traiettorie a lungo termine

MARASSI, MARELLA
2024/2025

Abstract

Background. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA) are a cornerstone of treatment for type 2 diabetes (T2D), combining glycaemic and weight benefits with organ protection. In clinical practice, response to GLP-1RA is increasingly recognised as heterogeneous. Biological sex may contribute to this variability, while the clinical implications of early treatment patterns remain to be defined. Aims. To explore heterogeneity in response to GLP-1RA in T2D through two analyses of the GLIMPLES cohort. The first assessed biological sex as a differential determinant of response. The second characterised two early phenotypes, early dropout and optimal responder, in terms of baseline determinants, metabolic trajectories and incident T2D-related complications. Materials and Methods. GLIMPLES is a multicentre, longitudinal, retrospective study of individuals with T2D who initiated a GLP-1RA in Italy between 2010 and 2021. The first analysis compared changes in metabolic endpoints between men and women using mixed models for repeated measures (MMRM), adjusted for baseline differences. The second assessed two response phenotypes: early dropout, defined as lack of confirmation of the index GLP-1RA at the first visit within 12 months, and optimal responder, defined, among individuals with baseline HbA1c ≥6.5%, by achievement within 12 months of HbA1c <6.5% and ≥10% weight loss. Each phenotype was compared with its respective comparator. Independent determinants were identified using multivariable logistic regression. Metabolic trajectories and incident T2D-associated complications were assessed using MMRM and Cox regression, respectively, with adjustment for the independent predictors of the corresponding phenotype. Results. The first analysis included 7,847 individuals, with a median follow-up of 4.0 years. Women achieved greater weight loss than men, independently of baseline differences (adjusted mean difference −1.1 kg; p<0.001), with no difference in glycaemic response. In the second analysis, 722 (6.1%) of 11,875 individuals were classified as early dropout. Compared with non-early dropout, the phenotype was independently associated with female sex, longer T2D duration, and lower baseline body weight. Among 10,385 eligible individuals, 421 (4.1%) were classified as optimal responder. Compared with non-optimal responder, optimal response was independently associated with female sex, younger age, shorter T2D duration, higher baseline body weight, and lower use of sulfonylureas and basal insulin. Early dropout showed more modest glycaemic and weight improvements and higher macrovascular risk (adjusted HR 1.41; 95% CI 1.01–1.96; p=0.043) than non-early dropout, with no significant difference in renal complications. Optimal metabolic response was associated with broad cardiometabolic improvement, with more favourable changes across domains than in non-optimal responder, without a significant reduction in macrovascular or renal risk. Conclusions. These findings delineate distinct GLP-1RA response profiles. Biological sex emerged as a determinant across response domains, suggesting greater potential for metabolic benefit in women, but also a higher likelihood of early discontinuation. Metabolic responsiveness and treatment persistence are interconnected but non-overlapping dimensions: early discontinuation is associated with lower metabolic benefits and higher macrovascular risk, whereas optimal metabolic response identifies broad cardiometabolic benefit without a demonstrated reduction in incident macrovascular or renal complications. Integrating individual characteristics and early treatment trajectories may support more targeted use of GLP-1RA in T2D.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2024
Heterogeneity of GLP-1 Receptor Agonist Response in Type 2 Diabetes: Clinical Determinants, Treatment Phenotypes, and Long-Term Trajectories
Background. Gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) sono un cardine del trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2), combinando benefici glicemici e ponderali con protezione d’organo. Tuttavia, nella pratica clinica la risposta ai GLP-1RA emerge come eterogenea. Il sesso biologico potrebbe contribuire a tale variabilità, mentre le implicazioni cliniche degli esiti precoci rimangono da definire. Scopo della tesi. Esplorare l’eterogeneità della risposta ai GLP-1RA nel DM2 mediante due analisi della coorte GLIMPLES. La prima ha valutato il sesso come determinante differenziale della risposta. La seconda ha caratterizzato due fenotipi precoci, early dropout e optimal responder, in termini di determinanti basali, traiettorie metaboliche e complicanze incidenti del DM2. Materiali e metodi. GLIMPLES è uno studio multicentrico, longitudinale e retrospettivo condotto in individui con DM2 che hanno iniziato un GLP-1RA in Italia nel 2010-2021. La prima analisi ha confrontato tra uomini e donne le variazioni di endpoint metabolici mediante modelli misti per misure ripetute (MMRM), aggiustate per le differenze basali. La seconda ha valutato due fenotipi di risposta: early dropout, definito dalla non-conferma del GLP-1RA indice alla prima visita entro 12 mesi, e optimal responder, definito, tra gli individui con HbA1c basale ≥6.5%, dal raggiungimento entro 12 mesi di HbA1c <6.5% e calo di peso ≥10%. Ogni fenotipo è stato confrontato con il proprio comparatore. I determinanti indipendenti sono stati identificati con regressione logistica multivariata. Le traiettorie metaboliche e le complicanze incidenti sono state valutate, rispettivamente, con MMRM e regressione di Cox, aggiustando per i predittori indipendenti del fenotipo. Risultati. Il primo studio ha incluso 7847 individui, con un follow-up mediano di 4 anni. Le donne hanno ottenuto un maggior calo ponderale rispetto agli uomini, indipendentemente dalle differenze basali (differenza media aggiustata −1.1 kg; p<0.001), senza differenze nella risposta glicemica. Nel secondo studio, 722 (6.1%) su 11875 individui erano early dropout. Rispetto ai non-early dropout, il fenotipo era indipendentemente associato al sesso femminile, maggiore durata del DM2 e minore peso basale. Tra 10385 eleggibili, 421 (4.1%) erano optimal responder. Rispetto ai non-optimal responder, la risposta ottimale era indipendentemente associata al sesso femminile, età più giovane, minore durata del DM2, maggiore peso basale e minore uso di sulfoniluree e di insulina basale. Gli early dropout hanno mostrato miglioramenti glicemici e ponderali più contenuti e maggiore rischio macrovascolare (HR aggiustato 1.41; IC 95% 1.01–1.96; p=0.043) rispetto ai non-early dropout, senza differenze significative per le complicanze renali. La risposta metabolica ottimale si è associata ad ampio miglioramento del profilo cardiometabolico, più favorevole nei diversi domini rispetto ai non-optimal responder, senza una riduzione significativa del rischio macrovascolare o renale. Conclusioni. I risultati delineano profili distinti di risposta ai GLP-1RA. Il sesso biologico emerge come determinante trasversale, con nelle donne maggiore potenziale di beneficio metabolico ma anche maggiore probabilità di sospensione precoce. Responsività metabolica e persistenza, pur interconnesse, non sono sovrapponibili: la sospensione precoce si associa a minori benefici metabolici e maggiore rischio macrovascolare, mentre la risposta ottimale identifica un ampio beneficio cardiometabolico senza riduzione dimostrata del rischio macrovascolare o renale. L’integrazione di caratteristiche individuali e traiettorie precoci può favorire un impiego più mirato dei GLP-1RA nel DM2.
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