Studio di agenti farmacologici e fattori ambientali che regolano la frammentazione mitocondriale in cellule pancreatiche: impatto sulla carcinogenesi

L’adenocarcinoma pancreatico duttale, o PDAC, è la neoplasia pancreatica maligna più diffusa. La tumorigenesi è determinata nella quasi totalità di casi da mutazioni attivanti di KRAS, il cui prodotto oncogenico stimola indirettamente la frammentazione mitocondriale tramite reclutamento della proteina DRP1: ciò risulta necessario per determinare la carcinogenesi. In questo elaborato è stato quindi valutato l’effetto dell’inibitore della fissione mitocondriale Mdivi-1 sulle fasi di inizio e crescita di PDAC, ponendo particolare attenzione a cambiamenti metabolici, epigenetici e di signaling cellulare causati dall’alterazione farmacologica delle dinamiche mitocondriali: si è notato che un network mitocondriale frammentato promuove l’ossidazione del piruvato e aumenta la produzione di acetile-CoA disponibile per modificazioni istoniche, funzionali alla tumorigenesi e allo sviluppo dell’adenocarcinoma. Inoltre, considerato che il fumo di sigaretta è il maggior fattore di rischio per lo sviluppo di PDAC, è stata studiata in vitro l’azione pro-tumorale del metabolita nicotinico cotinina, investigando i suoi eventuali effetti sulla rete mitocondriale delle cellule pancreatiche e vagliando potenziali meccanismi alternativi con cui essa potrebbe contribuire alla crescita tumorale. Sebbene sia emerso che la cotinina non influisce direttamente su dinamiche mitocondriali e respirazione cellulare, è risultato evidente che contribuisce significativamente all’espansione di PDAC attraverso altre vie di segnalazione.