Astrocytes are sponge-like cells present in brains and spinal cord that provide homeostasis and regulation of the central nervous system. Astrocytes are highly heterogeneous in morphological appearance, demonstrating remarkable adaptive plasticity capabilities to their surroundings, the same ones that define the functional maintenance of the nervous system through aging. They perform many supporting and active functions, including biochemical control of endothelial cells, provision of nutrients to the nervous tissue, maintenance of ion balance and regulation of the cerebral blood flow. Recent years have witnessed an increasing interest in neuron–glia communication due to the realization of their participation in cognitive functions and information processing, as well as being involved in many brain disorders and neurodegenerative diseases. Astrocytes act in neurovascular coupling by reacting to neural activity and by mediating potassium concentration in the perivascular space around smooth muscle cells. High neural activity demands a larger supply of nutrients and oxygen, which is answered by a propagation of calcium through the astrocyte, that ultimately triggers potassium exchanges between endfeets and perivascular space. This results in a control of the local smooth muscle cell's activity, bringing to regulation of dilation and constriction of nearby blood vessels and therefore regulation of the cerebral blood flow. The aim of the thesis project is to develop a reproducible computational model of an astrocyte's endfoot cooperating with the neurovascular unit at the blood-brain barrier. This work presents a multi-compartmental state space model describing the astrocyte as a single cell that interacts with different domains, such as the perisynaptic and perivascular spaces. The model consists of a set of coupled ordinary differential equations that represent the dynamics of all states. It implements several biological phenomenon and merges together characteristics of past studies by focusing on how the calcium signaling would trigger the activation of specific potassium transporters, such as inward rectifying channel ($Kir_{4.1}$) and big conductance ($BK$) channels. Additionally, the model allows to define a geometrical organization of how many astrocyte's processes and how they are qualitatively distributed in space are present in a simulation. This, in order to investigate on spatial-temporal patterns during external glutamate stimulations, which simulate high neural activity. The results showed that there is actually, buffering of potassium during external glutamate stimuli, led by calcium dynamics that propagate the information from synaptic areas to the blood-brain barrier. All analysis are made implementing a computational model using \emph{Python} and \emph{MATLAB} as coding languages.

Gli astrociti sono cellule presenti nel cervello e nel midollo spinale con una forma caratteristica radiale, la quale richiama una stella. Queste cellule contribuiscono all'omeostasi e alla regolazione del sistema nervoso centrale, inoltre, dimostrano notevoli capacità di adattamento all'ambiente che le circonda. Quest'ultima caratteristica permette di attribuire alla loro presenza la capacità di mantenimento funzionale del sistema nervoso durante l'invecchiamento. Gli astrociti svolgono molte funzioni attive e di supporto, incluse il controllo biochimico delle cellule endoteliali, la fornitura di nutrienti al tessuto nervoso, il mantenimento dell'equilibrio ionico e la regolazione del flusso sanguigno cerebrale. Negli ultimi anni, si è assistito ad un crescente interesse per le comunicazioni neurone-glia, considerando la loro partecipazione alle funzioni cognitive e al loro coinvolgimento in molti disturbi cerebrali e malattie neurodegenerative. Gli astrociti agiscono sulla cosiddetta unità neurovascolare reagendo alla attività neurale locale, e mediando la concentrazione di potassio nello spazio perivascolare in prossimità delle cellule muscolari liscie. Alta attività neurale richiede un maggiore afflusso di nutrienti e ossigeno, il quale trova risposta in una propagazione di calcio attraverso gli astrociti vicini, che portano ad attivare scambi di potassio tra il cosiddetto endfoot e lo spazio perivascolare. Questo fenomeno si rappresenta in un controllo dell'attività di cellule muscolari liscie, le quali hanno il compito di regolare la dilatazione e costrizione dei vasi sanguigni vicini. \\ L'obiettivo è di sviluppare un modello computazione riproducibile di un astrocita in grado di cooperare con l'unità neurovasculare al livello della barriera emato-encefalica. Questo lavoro presenta un modello multi-compartimentale di stato in grado di descrivere l'astrocita come una cellula singola, in grado di interagire con ambienti perisinaptici e perivascolari. Il modello consiste in un insieme di equazioni differenziali, dipendenti tra loro, in grado di rappresentare la dinamica di ogni variabile di stato. Implementa svariati fenomeni biologici e integra caratteristiche di studi passati, concentrandosi sul fenomeno di attivazione di specifiche proteine di trasporto di potassio, una volta raggiunte da una propagazione di calcio. Tra le proteine studiate, un maggiore interesse è riposto sui canali $Kir_{4.1}$ e $BK$. In aggiunta, il modello permetterà di definire una organizzazione geometrica dell'astrocita, conferendo la possibilità di studiare pattern spaio temporali delle varie variabili di stato durante una stimolazione esterna di glutamato, la quale rappresenta un'alta attività nervosa locale. I risultati mostrano come, durante una stimulazione esterna di glutamato, sia presente un rilascio di potassio nell'ambiente perivascolare, controllato dalla dinamica del calcio proveniente da regioni distanti dell'astrocita. Tutte le analisi sono state implementate usando linguaggi di programmazione come \emph{Python} e \emph{MATLAB}.

Computational model of an Astrocyte as spatial potassium buffer at the neurovascular unit

BALDAN, MATTEO
2021/2022

Abstract

Astrocytes are sponge-like cells present in brains and spinal cord that provide homeostasis and regulation of the central nervous system. Astrocytes are highly heterogeneous in morphological appearance, demonstrating remarkable adaptive plasticity capabilities to their surroundings, the same ones that define the functional maintenance of the nervous system through aging. They perform many supporting and active functions, including biochemical control of endothelial cells, provision of nutrients to the nervous tissue, maintenance of ion balance and regulation of the cerebral blood flow. Recent years have witnessed an increasing interest in neuron–glia communication due to the realization of their participation in cognitive functions and information processing, as well as being involved in many brain disorders and neurodegenerative diseases. Astrocytes act in neurovascular coupling by reacting to neural activity and by mediating potassium concentration in the perivascular space around smooth muscle cells. High neural activity demands a larger supply of nutrients and oxygen, which is answered by a propagation of calcium through the astrocyte, that ultimately triggers potassium exchanges between endfeets and perivascular space. This results in a control of the local smooth muscle cell's activity, bringing to regulation of dilation and constriction of nearby blood vessels and therefore regulation of the cerebral blood flow. The aim of the thesis project is to develop a reproducible computational model of an astrocyte's endfoot cooperating with the neurovascular unit at the blood-brain barrier. This work presents a multi-compartmental state space model describing the astrocyte as a single cell that interacts with different domains, such as the perisynaptic and perivascular spaces. The model consists of a set of coupled ordinary differential equations that represent the dynamics of all states. It implements several biological phenomenon and merges together characteristics of past studies by focusing on how the calcium signaling would trigger the activation of specific potassium transporters, such as inward rectifying channel ($Kir_{4.1}$) and big conductance ($BK$) channels. Additionally, the model allows to define a geometrical organization of how many astrocyte's processes and how they are qualitatively distributed in space are present in a simulation. This, in order to investigate on spatial-temporal patterns during external glutamate stimulations, which simulate high neural activity. The results showed that there is actually, buffering of potassium during external glutamate stimuli, led by calcium dynamics that propagate the information from synaptic areas to the blood-brain barrier. All analysis are made implementing a computational model using \emph{Python} and \emph{MATLAB} as coding languages.
2021
Computational model of an Astrocyte as spatial potassium buffer at the neurovascular unit
Gli astrociti sono cellule presenti nel cervello e nel midollo spinale con una forma caratteristica radiale, la quale richiama una stella. Queste cellule contribuiscono all'omeostasi e alla regolazione del sistema nervoso centrale, inoltre, dimostrano notevoli capacità di adattamento all'ambiente che le circonda. Quest'ultima caratteristica permette di attribuire alla loro presenza la capacità di mantenimento funzionale del sistema nervoso durante l'invecchiamento. Gli astrociti svolgono molte funzioni attive e di supporto, incluse il controllo biochimico delle cellule endoteliali, la fornitura di nutrienti al tessuto nervoso, il mantenimento dell'equilibrio ionico e la regolazione del flusso sanguigno cerebrale. Negli ultimi anni, si è assistito ad un crescente interesse per le comunicazioni neurone-glia, considerando la loro partecipazione alle funzioni cognitive e al loro coinvolgimento in molti disturbi cerebrali e malattie neurodegenerative. Gli astrociti agiscono sulla cosiddetta unità neurovascolare reagendo alla attività neurale locale, e mediando la concentrazione di potassio nello spazio perivascolare in prossimità delle cellule muscolari liscie. Alta attività neurale richiede un maggiore afflusso di nutrienti e ossigeno, il quale trova risposta in una propagazione di calcio attraverso gli astrociti vicini, che portano ad attivare scambi di potassio tra il cosiddetto endfoot e lo spazio perivascolare. Questo fenomeno si rappresenta in un controllo dell'attività di cellule muscolari liscie, le quali hanno il compito di regolare la dilatazione e costrizione dei vasi sanguigni vicini. \\ L'obiettivo è di sviluppare un modello computazione riproducibile di un astrocita in grado di cooperare con l'unità neurovasculare al livello della barriera emato-encefalica. Questo lavoro presenta un modello multi-compartimentale di stato in grado di descrivere l'astrocita come una cellula singola, in grado di interagire con ambienti perisinaptici e perivascolari. Il modello consiste in un insieme di equazioni differenziali, dipendenti tra loro, in grado di rappresentare la dinamica di ogni variabile di stato. Implementa svariati fenomeni biologici e integra caratteristiche di studi passati, concentrandosi sul fenomeno di attivazione di specifiche proteine di trasporto di potassio, una volta raggiunte da una propagazione di calcio. Tra le proteine studiate, un maggiore interesse è riposto sui canali $Kir_{4.1}$ e $BK$. In aggiunta, il modello permetterà di definire una organizzazione geometrica dell'astrocita, conferendo la possibilità di studiare pattern spaio temporali delle varie variabili di stato durante una stimolazione esterna di glutamato, la quale rappresenta un'alta attività nervosa locale. I risultati mostrano come, durante una stimulazione esterna di glutamato, sia presente un rilascio di potassio nell'ambiente perivascolare, controllato dalla dinamica del calcio proveniente da regioni distanti dell'astrocita. Tutte le analisi sono state implementate usando linguaggi di programmazione come \emph{Python} e \emph{MATLAB}.
Astrocytes
Brain-Blood Barrier
Neuroscience
Computational Model
Potassium Dynamics
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/36585