In vitro evaluation of two controlled drug delivery systems to restore the anti-tumor activity of the immune system of glioblastoma patients

Glioblastoma (GBM) is one of the most commonly diagnosed and aggressive types of brain tumor, characterized by poor prognosis and lacks of effective therapeutic approaches. Reasons for lack of efficiency in its treatment include the extensive intra- and inter- tumor heterogeneity, the highly invasive and infiltrative nature of GBM cells, as well as the presence of a strong immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Given these peculiar feature, in this study, we combined both the fields of nanomedicine and tumor immunology and proposed a novel approach to modulate the immune response in GBM patients by exploiting two controlled drug delivery nanosystems. Recent studies have demonstrated that the immunosuppressive TME plays a critical role in sustaining tumor progression and invasiveness. In GBM, the immunosuppressive pathway involves myeloid cells, and particularly Tumor Associated Macrophages (TAMs) whose tolerogenic activity is mainly correlated to iron metabolism and high heme oxygenase-1 (HO-1) expression levels. In this frame, we studied a polymeric nanosystem consisting of bioinspired diaminocyclohexane-platinum II (DACHPt) nanoparticles as strategy to induce cell death of both tumor and immunosuppressive myeloid-derived cells and to produce a prolonged Immunogenic Cell Death (ICD) in glioblastoma cells. In addition, a second nanomedicine-based approach made of Oil in Water (O/W) nanoemulsions containing a potent HO-1 inhibitor, Zinc protoporphyrin IX (ZnPPIX) was here evaluated. The inhibition of this key enzyme could be a promising therapeutic strategy for targeting immunosuppressive cells in glioblastoma TME and for TAMs reprogramming towards a more pro-inflammatory and immunogenic cell phenotype.

Il glioblastoma multiforme è uno dei tumori cerebrali più comunemente diagnosticati e aggressivi, caratterizzato da prognosi infausta e mancanza di approcci terapeutici efficaci. Le ragioni che rendono conto della mancanza di un trattamento terapeutico efficiente includono l’ampia eterogeneità intra- ed inter- tumorali, la natura particolarmente invasiva e infiltrante di queste cellule tumorali, nonché la presenza di un microambiente tumorale fortemente immunosoppressivo. Date queste caratteristiche, in questo studio abbiamo cercato di combinare l’innovativo ambito della nano medicina e dell’immunoterapia ed applicarli al trattamento del glioblastoma. A tal proposito, abbiamo studiato le proprietà e l’efficienza di due nano sistemi a rilascio controllato come possibili approcci terapeutici al fine di modulare la risposta immunitaria nei pazienti oncologici. Studi recenti hanno dimostrato come il caratteristico ambiente immunosoppressivo tumorale svolga un ruolo fondamentale nel sostenere la progressione e l’invasività del tumore stesso. Nel glioblastoma multiforme, in particolare, l’attività immunosoppressiva è legata principalmente alle cellule mieloidi, e in particolar modo ai macrofagi associati al tumore, la cui attività tollerogenica è correlata al metabolismo del ferro e ai livelli di espressione di eme-ossigenasi 1. In questo contesto, è stata valutata l’efficienza di nano particelle polimeriche incapsulanti un farmaco chemioterapico, il diamminocicloesano-platino II (DACHPt), nell’induzione di morte cellulare immunogenica in cellule tumorali e cellule mieloidi immunosoppressive. Inoltre, è stato studiato un secondo nano sistema basato sull’utilizzo di nano emulsioni contenenti un potente inibitore di eme-ossigenasi 1, la Zinco-protoporfirina IX, come possibile strategia immunoterapica per il trattamento del glioblastoma. L’inibizione di questo enzima chiave nell’attività immunosoppressiva di macrofagi associati al tumore ha lo scopo di indurre una rieducazione delle cellule del microambiente tumorale verso un fenotipo pro-infiammatorio e immunogenico.