Assessment of insulin sensitivity and postprandial glucose rate of appearance in patients with type 1 diabetes during free-living conditions using nonlinear mixed-effects models

Background and Objective: Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by a defect in endogenous insulin secretion that is replaced by exogenous injections/infusions of insulin analogs during the therapy. Determining the optimal dose of this hormone is a challenging task due to the large between- and within-subject variability. Moreover, fat and protein have also been shown to differently affect postprandial insulin sensitivity (SI) and glucose rate of appearance (Ra). The objective of this thesis is to develop a semi-mechanistic model to estimate SI and Ra in daily-life conditions using meal composition as a predictor in the model. Methods: In this work, we present a nonlinear mixed effect model describing the between-subject variability observed in the glucose excursion after a meal, namely the Minimally-Invasive Oral Minimal Model (MI-OMM). The model was identified on a large dataset containing data obtained through minimally invasive technologies. Data were collected from 110 individuals with type 1 DM wearing a continuous glucose monitoring (CGM) sensor and an insulin pump (IP) in free-living conditions. A set of 22 different models was identified using the software Monolix 2023R1. The best one was selected on the basis of the ability to fit the data, the physiological plausibility of the parameters, and parsimony criteria. Results: The selected model was able to accurately describe the typical behavior of postprandial glucose, as well as the between-subject variability, which was found to be related to the amount of carbohydrates, proteins, and, indirectly, fats. Results show that the meals with high fat and high protein content have a lower $S_I$ compared with the meals with low fat and protein (p-value < 0.05). Moreover, meals with low protein have a faster Ra. Conclusion: The MI-OMM provided a deeper understanding of the glucose dynamics and can be incorporated into simulation platforms to simulate more realistic scenarios. The inclusion of the meal content in control algorithms for insulin administration would be a great step forward toward optimal insulin therapy.

Obiettivo: Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica caratterizzata da un difetto nella secrezione di insulina endogena, che viene sostituita da iniezioni/infusioni esogene durante la terapia. Definire la dose ottimale di questo ormone è una sfida complessa a causa della grande variabilità tra soggetti e nello stesso soggetto. Inoltre, è stato dimostrato che i grassi e le proteine influenzano in modo diverso la sensibilità insulinica postprandiale (SI) e il tasso di comparsa del glucosio (Ra). L'obiettivo di questa tesi è sviluppare un modello semi-meccanicistico per stimare SI e Ra in condizioni di vita quotidiana, utilizzando la composizione dei pasti come predittore nel modello. Metodi: In questo lavoro presentiamo un modello non lineare a effetti misti che descrive la variabilità tra soggetti osservata nell'andamento della glicemia dopo un pasto, ovvero il Modello Minimo Orale Minimamente Invasivo (MI-OMM). Il modello è stato identificato su un ampio dataset contenente dati ottenuti tramite tecnologie minimamente invasive. I dati sono stati raccolti da 110 individui con DM di tipo 1 che indossavano un sensore per il monitoraggio continuo della glicemia (CGM) e un pompa per l'infusione sottocutanea di insulina (IP) in condizioni di vita reale. Una batteria di 22 modelli diversi è stato identificato utilizzando il software Monolix 2023R1. Il migliore è stato selezionato sulla base della capacità di aderire ai dati, della plausibilità fisiologica dei parametri e dei criteri di parsimonia. Risultati: Il modello selezionato è stato in grado di descrivere accuratamente il comportamento tipico della glicemia postprandiale, così come la variabilità tra soggetti, che è risultata dipendente dalla quantità di carboidrati, proteine e, indirettamente, grassi. I risultati mostrano che i pasti ad alto contenuto di grassi e proteine hanno una minore SI rispetto ai pasti a basso contenuto di grassi e proteine (p-value < 0.05). Inoltre, i pasti a basso contenuto di proteine hanno un Ra più veloce. Conclusioni: Il MI-OMM fornisce una comprensione più approfondita della dinamica della glicemia e può essere incorporato nelle piattaforme di simulazione per simulare scenari più realistici. L'inclusione del contenuto del pasto negli algoritmi di controllo per la somministrazione dell'insulina sarebbe un grande passo avanti verso una terapia insulinica ottimale.