Studio degli effetti dell'inibizione di HDAC6 sulla sensibilità ai chemioterapici in linee di carcinoma ovarico e mammario

Ovarian cancer is the most fatal of the neoplasms affecting the reproductive system while breast cancer is considered the most common female cancer. In both types of cancer, the membrane receptor NOTCH3 is overexpressed and correlated with an inauspicious clinical outcome. In accordance with recent literature, NOTCH3 signaling plays a role in oncogenesis, proliferation, and chemotherapy resistance, thus has gained interest as a possible target for therapy. In previous work by the group, it was shown that among the effects of HDAC6 inhibition was a decrease in NOTCH3 and related pathway in T cells. In addition, further experiments performed by the group, showed that even in solid tumors such as breast cancer or ovarian cancer, there is an effect on NOTCH3 expression following the use of HDAC6 inhibitors. The hypothesis underlying this thesis work considers the key role of NOTCH3 in chemoresistance and the possibility that a decrease in its expression in ovarian and breast cancers could enhance response to chemotherapeutics. The purpose of this work will be to go to test whether this hypothesis could occur in vitro cell systems.

Il carcinoma ovarico è il più fatale tra le neoplasie che interessano l’apparato riproduttivo mentre il carcinoma mammario è considerato il tumore femminile più comune. In entrambe le tipologie di tumore il recettore di membrana NOTCH3 risulta sovraespresso e correlato con un outcome clinico infausto. In accordo con la recente letteratura, il signaling di NOTCH3 svolge un ruolo nell’oncogenesi, nella proliferazione e nella resistenza alla chemioterapia, ha quindi acquisito interesse quale possibile target di terapia. In un precedente lavoro del gruppo è stata dimostrata una diminuzione del NOTCH3 e del relativo pathway tra gli effetti dell’inibizione di HDAC6 in cellule T. Inoltre, ulteriori esperimenti svolti dal gruppo hanno evidenziato che, anche in tumori solidi come cancro alla mammella o cancro all’ovaio, c’è un effetto sull’espressione di NOTCH3 a seguito dell’utilizzo di inibitori di HDAC6. L’ipotesi alla base del presente lavoro di tesi considera il ruolo fondamentale di NOTCH3 nella chemioresistenza e la possibilità che una diminuzione della sua espressione nei tumori ovarici e mammari potrebbe aumentare la risposta ai chemioterapici. Pertanto, lo scopo di questo lavoro sarà quello di andare a verificare se questa ipotesi possa verificarsi in sistemi cellulari in vitro di cancro mammario ed ovarico.