Ottimizzazione del dosaggio di insulina basale in soggetti diabetici di tipo 2 insulin-naive: uno studio simulato

The pathophysiology of the type 2 diabetes (T2D) consists in a malfunctioning of the feedback loops between insulin secretion (β-cell disfunction) and/or insulin action (insulin resistance state) leading to an abnormally high blood glucose level. With the progression of the disease (advance stage T2D), subjects may need exogenous insulin to control their glycaemia, using fast acting insulins during meals and/or long-acting insulins, to control fasting (pre-breakfast) and postprandial glucose concentration. The current procedure to determine the optimal basal insulin dose in subjects who have never previously used insulin to treat diabetes (insulin-naïve) consists in a non-personalized titration rule. According to ADA guidelines, subjects must start the titration with a low insulin dose that is progressively adjusted, following predefined increments/decrements, based only on self-monitoring blood glucose (SMBG) pre-breakfast measurements (Gpre), to reach a target fasting glucose level. The aim of this thesis is to develop a more personalized basal insulin titration rule based on subjects’ specific insulin needs, continuous glucose monitoring (CGM) and common CGM metrics used by clinician to assess the quality of glucose control i.e., time above range (TAR), time in range (TIR), and time below range (Tb). We used a dataset consisting of 300 in silico subjects who underwent a literature titration rule (DUAL I). Subjects were then classified as high insulin needs (HIN) and low insulin needs (LIN), based on their final insulin dose, using a literature logistic regression model. The classified HIN subjects underwent four new rules and their GCM time metrics were compared with the ones obtained using DUAL I. Among the new tested rules, the best one, which is selected in terms of higher correlation with DUAL I final insulin dose (ρ=0.85, p-value<10-8), showed a statistically and clinically significant increase of TIR, as well as a significant decrease of TAR accompanied by a significant reduction in the GPre. The main drawback was a statistically significant increase in the Tb until the third month, anyway after this period this difference was not significant anymore. Despite the overall good results achieved, improvements could be made in the future, looking if other trends can add significant features which improve the decision process, but also making studies on how to tune the aggressiveness of the rules object of this thesis.

La fisiopatologia del diabete di tipo 2 (T2D) consiste in un malfunzionamento dei circuiti di feedback che coinvolgono la secrezione di insulina (disfunzione delle cellule β) e/o l'azione dell'insulina (stato di resistenza insulinica), il quale malfunzionamento porta il soggetto in uno stato di iperglicemia (livello di glucosio nel sangue elevato). Con la progressione della malattia (T2D in stato avanzato), i soggetti possono richiedere la somministrazione di insulina esogena per controllare la glicemia: l’azione combinata di insuline ad azione rapida per il controllo durante i pasti ed insuline ad azione prolungata per il controllo della concentrazione glicemica pre-prandiale e postprandiale. L’attuale procedura per determinare la dose ottimale di insulina basale in soggetti che non hanno mai utilizzato in precedenza l’insulina per il trattamento del diabete (naïve all’insulina) consiste in una regola di titolazione non personalizzata. Secondo le linee guida ADA, i soggetti devono iniziare la titolazione con una dose di insulina bassa che viene fatta variare seguendo incrementi e decrementi predefiniti: tali variazioni sono basate sull’automonitoraggio (SMBG) a digiuno della glicemia; lo scopo è di raggiungere un livello target di glicemia a digiuno (FPG). Lo scopo di questa tesi è sviluppare una regola di titolazione dell'insulina basale personalizzata basata sui bisogni specifici di insulina dei soggetti. In particolare, è stato utilizzato il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) e delle relative metriche temporali ricavate da tale segnale, le quali sono utilizzate dai medici per valutare la qualità del controllo glicemico: il tempo speso al di sopra dell'intervallo glicemico target (TAR), tempo speso nell'intervallo glicemico target (TIR) e tempo sotto l'intervallo glicemico target (TBR). La popolazione utilizzata è composta da 300 soggetti virtuali, ai quali è stata somministrata lo stato dell’arte delle regole per la titolazione dell’insulina basale (DUAL I). I soggetti sono stati quindi classificati utilizzando un modello di regressione logistica precedentemente addestrato. In particolare, sono stati divisi in base alla loro dose finale di insulina tra alto fabbisogno insulinico (HIN) e basso fabbisogno insulinico (LIN). I soggetti classificati come HIN sono stati titolati utilizzando i quattro nuovi algoritmi. Le metriche temporali del segnale GCM ottenute dalle nuove regole di titolazione sono state confrontate con quelle ottenute utilizzando DUAL I. Tra i nuovi algoritmi testati il migliore risulta essere la quarta versione. Tale risultato è il prodotto di una selezione che ha considerato la correlazione tra la dose finale di insulina somministrata da DUAL I e quella di ciascun algoritmo di titolazione (per il quarto algoritmo: ρ= 0,82, pvalue<10-8). L’applicazione del nuovo algoritmo ha mostrato un aumento statisticamente e clinicamente significativo del TIR, nonché una diminuzione significativa del TAR accompagnata da una riduzione significativa del FPG. Lo svantaggio principale è stato un aumento statisticamente significativo della TBR fino al terzo mese; tuttavia, dopo questo periodo questa differenza non è risultata più significativa. Nonostante i buoni risultati complessivamente ottenuti, potrebbero essere apportati miglioramenti in futuro. Nella fattispecie, si possono considerare gli altri trend per aggiungere informazioni significative che migliorino il processo decisionale. Inoltre, si potrebbero condurre altri studi su come regolare l’aggressività degli algoritmi oggetto di questa tesi.