Neovascular diseases in the retina are among the leading causes of vision loss. Most of them are associated with an overproduction of VEGF (vascular endothelial growth factor), a protein that acts as a potent angiogenic stimulator. Existing treatments for these conditions mainly involve the administration of antibodies, such as Ranibizumab, which can, however, lead to many complications. In this project, a new peptide for the treatment of angiogenic diseases was produced through solid-phase synthesis. This peptide has a dimeric nature, consisting of the Kv114 peptide linked, through the use of a linker, to another antiangiogenic peptide called TPH (also known as Angio3). Kv114 is an analog of an ancestral anti-VEGF peptide called V114, but it differs from it by the introduction of a non-proteinogenic amino acid, Aib, into its structure. This structural modification has a significant effect on the peptide's performance, particularly by greatly increasing its half-life and affinity for VEGF. TPH is a potent angiogenic inhibitor that directly acts on the formation of new capillary networks, with different modes of action compared to Kv114. It retains the functions of angiostatin by inhibiting angiogenesis and reducing vascular permeability. The aim of this project is therefore to produce a new and powerful alternative for the treatment of ocular neovascular diseases by combining two peptides into a single antiangiogenic system.
Le malattie neovascolari a livello della retina sono tra le principali cause di perdita della vista. La maggior parte di loro è correlata a una sovraproduzione di VEGF (vascular endothelial growth factor), una proteina che agisce come potente stimolatore angiogenico. I trattamenti già esistenti per queste patologie sono per lo più basati sulla somministrazione di anticorpi, come per esempio Ranibizumab, che tuttavia possono portare a molte complicazioni. In questo progetto è stato prodotto un nuovo peptide per il trattamento di patologie angiogeniche, attraverso la sintesi in fase solida; questo peptide è di natura dimerica, formato dal peptide Kv114 legato, attraverso l’utilizzo di un linker, ad un altro peptide antiangiogenico chiamato TPH (anche conosciuto come Angio3). Kv114 è un analogo di un peptide anti-VEGF ancestrale chiamato V114, e differisce tuttavia da esso per l’introduzione nella struttura di un amminoacido non proteinogenico Aib. Tale modifica strutturale ha un grande effetto nelle prestazioni del peptide, in particolar modo incrementando notevolmente la sua half-life a affinità per VEGF. TPH è un potente inibitore angiogenico che agisce direttamente sulla formazione delle nuove reti capillari, con modalità di azione differenti da Kv114: esso, infatti, conserva le funzioni dell'angiostatina inibendo l'angiogenesi e riducendo la permeabilità vascolare. Il fine di questo progetto è quindi quello di produrre una nuova e potente alternativa per il trattamento di malattie neovascolari oculari tramite una combinazione di due peptidi in un unico sistema antiangiogenico.
Sintesi e caratterizzazione di Peptidi anti-angiogenici per il trattamento di malattie oculari
COTZA, ALVISE
2022/2023
Abstract
Neovascular diseases in the retina are among the leading causes of vision loss. Most of them are associated with an overproduction of VEGF (vascular endothelial growth factor), a protein that acts as a potent angiogenic stimulator. Existing treatments for these conditions mainly involve the administration of antibodies, such as Ranibizumab, which can, however, lead to many complications. In this project, a new peptide for the treatment of angiogenic diseases was produced through solid-phase synthesis. This peptide has a dimeric nature, consisting of the Kv114 peptide linked, through the use of a linker, to another antiangiogenic peptide called TPH (also known as Angio3). Kv114 is an analog of an ancestral anti-VEGF peptide called V114, but it differs from it by the introduction of a non-proteinogenic amino acid, Aib, into its structure. This structural modification has a significant effect on the peptide's performance, particularly by greatly increasing its half-life and affinity for VEGF. TPH is a potent angiogenic inhibitor that directly acts on the formation of new capillary networks, with different modes of action compared to Kv114. It retains the functions of angiostatin by inhibiting angiogenesis and reducing vascular permeability. The aim of this project is therefore to produce a new and powerful alternative for the treatment of ocular neovascular diseases by combining two peptides into a single antiangiogenic system.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.12608/55488