Caratterizzazione del modello murino Tg-hG per la cardiomiopatia aritmogena e valutazione dell'effetto farmacologico di un inibitore delle HDAC nel modello Tg-hQ

La cardiomiopatia aritmogena è una malattia genetica mendeliana a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da penetranza incompleta ed espressività variabile. Questa malattia interessa il miocardio ventricolare che viene progressivamente sostituito da tessuto fibro-adiposo. Questa cicatrice predispone all’insorgenza di aritmie ventricolari talvolta fatali, anche nei giovani e negli atleti. Questo progetto di tesi prevede di caratterizzare il fenotipo di un modello murino over-esprimente una forma mutata della desmogleina 2 umana (hDSG2). Questi modelli all’età di 6 mesi presentano un aumento significativo della lunghezza dei desmosomi in seguito all’ analisi di microscopia elettronica a trasmissione. L’espressione dei geni marcatori di fibrosi non risulta aumentata nei cuori dei topi transgenici all’età di 6 e 9 mesi, mentre l’espressione del gene codificante il collagene di tipo 1 risulta maggiore nei modelli transgenici di 12 mesi rispetto ai wild-type. L’analisi istologica dei cuori dei topi transgenici ha confermato questo risultato. Infine, il Wnt pathway non risulta alterato nei modelli transgenici all’età di 6 mesi. Inoltre, questo progetto si occupa di valutare l’effetto farmacologico di un inibitore delle HDAC sul modello murino Tg-hQ, precedentemente caratterizzato. Analisi preliminari hanno dimostrato come tale trattamento consenta una riduzione significativa dell’espressione di marcatori di fibrosi e un rescue della β-catenina attiva.