Caratterizzazione di mutanti puntiformi dello chaperone mitocondriale TRAP1 in cellule tumorali

Durante la crescita neoplastica le cellule tumorali modificano il loro metabolismo per sostenere una rapida proliferazione. La sovraespressione di TRAP1, uno chaperone mitocondriale appartenente alla famiglia delle proteine HSP90, favorisce questo riadattamento metabolico. Infatti, TRAP1 inibisce l’attività dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), il complesso II della catena respiratoria mitocondriale, causando l’accumulo dell’oncometabolita succinato e la stabilizzazione del fattore trascrizionale HIF-1α (hypoxia-inducible factor). Ne consegue la trascrizione di geni che promuovono la crescita neoplastica anche nelle condizioni di scarsa disponibilità di ossigeno (ipossia), frequentemente presenti nel microambiente tumorale. Recentemente sono state identificate mutazioni puntiformi di TRAP1 in diverse forme tumorali, suggerendo che queste forme mutate di TRAP1 possano avere alterazioni funzionali rilevanti per la crescita neoplastica. Ciononostante, un’analisi sull’effetto di possibili mutazioni di TRAP1 nel contesto tumorale non è mai stata effettuata. Questo lavoro si propone, quindi, di studiare l’effetto di alcune mutazioni puntiformi di TRAP1 sulle sue funzioni biochimiche e sul potenziale tumorigenico delle cellule che esprimono tali mutanti.