Caratterizzazione di un nuovo modello murino knock-in per una variante patogena nel gene Dsg2 coinvolto nella cardiomiopatia aritmogena

La cardiomiopatia aritmogena è una malattia cardiaca ereditaria progressiva a penetranza incompleta che consiste nella degenerazione dei cardiomiociti e conseguente sostituzione del tessuto cardiaco con tessuto fibro-adiposo; sono presenti tachiaritmie ventricolari che possono condurre a morte cardiaca improvvisa. Nell’ottica di studiarne le basi molecolari e valutare nuovi target terapeutici, si è caratterizzato un modello murino knock-in (KI-G) che porta la variante missenso p.G105R nella desmogleina-2, che corrisponde alla variante patogena p.G100R precedentemente identificata in pazienti. Tramite analisi di qPCR è emersa una variazione nei livelli di espressione di geni codificanti proteine dei dischi intercalari, strutture essenziali nell’ancoraggio cellulare, e di geni codificanti proteine coinvolte nei pathway che inducono la fibrosi cardiaca. Parallelamente, tramite Western Blot si è valutata la quantità di proteine associate alla via di segnalazione Wnt/β-catenina, uno dei pathway più frequentemente coinvolti nel fenotipo patologico. Inoltre, tramite analisi di microscopia elettronica, è stata identificata una diminuzione nella dimensione dei desmosomi. Infine, è emersa la disregolazione di una serie di long non-coding RNAs (Neat1, Firre e Malat1) nei cuori dei modelli KI-G, individuati analizzando dataset di RNA-sequencing in modelli cellulari e murini.