Il ruolo putativo del tessuto adiposo perivascolare (PVAT) sulla funzione vascolare e sulla meccanica arteriosa

Abstract The primary objective of this thesis is to comprehensively investigate the impact of perivascular adipose tissue (PVAT) and its secreted substances on aortic stiffness and vascular function. This study focuses on three main areas: the effects of PVAT on aortic stiffness, the interplay between angiotensin II and adipokines produced by PVAT, and the role of neuregulin 1 in vascular physiology. To achieve these objectives, the research is divided into three interconnected sections. Firstly, the study examines the effect of PVAT on aortic stiffness. By comparing aortic segments, including the arch, descending aorta, and infrarenal aorta, with and without PVAT, this research aims to bridge the knowledge gap left by previous studies that largely ignored segments with intact PVAT. The mechanical impact of PVAT on aortic stiffness is investigated to provide new insights into its role in vascular function. Secondly, the thesis explores the interaction between angiotensin II and adiporon, an adiponectin mimic secreted by PVAT, on thoracic aortic segments. Adiporon activates AdipoR1 and AdipoR2 receptors, promoting beneficial metabolic effects such as enhanced insulin sensitivity, reduced oxidative stress, and improved glucose and lipid metabolism. This section aims to clarify how adiporon influences the relaxation response in angiotensin II and phenylephrine-treated thoracic aortic segments, thus highlighting the modulatory role of PVAT-derived adipokines in maintaining vascular homeostasis and protecting against angiotensin-induced vascular alterations. Thirdly, the function of neuregulin 1 in vascular physiology is investigated using a full-body knockout mouse model generated through the Cre-loxP recombination approach. This model allows for the assessment of anatomical and functional changes in the aorta due to the absence of neuregulin 1, providing critical insights into its role in preserving vascular integrity and functionality, potentially influenced by PVAT. This thesis utilizes organ bath methods, including isometric tension measurement and ROTSAC, as well as tissue culture techniques, to study these aspects. By integrating these three research areas, this thesis aims to offer a thorough understanding of PVAT's role in vascular physiology. The findings will detail how PVAT affects aortic stiffness, highlight the protective actions of PVAT-derived adiporon against angiotensin II-induced vascular dysfunction, and elucidate the significance of neuregulin 1 in aortic health through genetic knockout studies.

Abstract L'obiettivo principale di questa tesi è investigare in modo completo l'impatto del tessuto adiposo perivascolare (PVAT) e delle sostanze da esso secrete sulla rigidità aortica e sulla funzione vascolare. Questo studio si concentra su tre aree principali: gli effetti del PVAT sulla rigidità aortica, l'interazione tra angiotensina II e adipokine prodotte dal PVAT e il ruolo della neuregulina 1 nella fisiologia vascolare. Per raggiungere questi obiettivi, la ricerca è divisa in tre sezioni interconnesse. In primo luogo, lo studio esamina l'effetto del PVAT sulla rigidità aortica. Confrontando segmenti aortici, inclusi l'arco, l'aorta discendente e l'aorta infrarenale, con e senza PVAT, questa ricerca mira a colmare il divario di conoscenza lasciato dagli studi precedenti che in gran parte ignoravano i segmenti con PVAT intatto. L'impatto meccanico del PVAT sulla rigidità aortica viene investigato per fornire nuove intuizioni sul suo ruolo nella funzione vascolare. In secondo luogo, la tesi esplora l'interazione tra angiotensina II e adiporon, un mimetico dell'adiponectina secreto dal PVAT, sui segmenti aortici toracici. Adiporon attiva i recettori AdipoR1 e AdipoR2, promuovendo effetti metabolici benefici come una maggiore sensibilità all'insulina, una riduzione dello stress ossidativo e un miglioramento del metabolismo del glucosio e dei lipidi. Questa sezione mira a chiarire come adiporon influenzi la risposta di rilassamento nei segmenti aortici toracici trattati con angiotensina II e fenilefrina, evidenziando così il ruolo modulatore delle adipokine derivate dal PVAT nel mantenimento dell'omeostasi vascolare e nella protezione contro le alterazioni vascolari indotte dall'angiotensina. In terzo luogo, viene investigato il ruolo della neuregulina 1 nella fisiologia vascolare utilizzando un modello di topo knockout totale generato tramite l'approccio di ricombinazione Cre-loxP. Questo modello consente di valutare i cambiamenti anatomici e funzionali nell'aorta dovuti all'assenza di neuregulina 1, fornendo intuizioni critiche sul suo ruolo nel preservare l'integrità e la funzionalità vascolare, potenzialmente influenzata dal PVAT. Questa tesi utilizza metodi di organ bath, inclusa la misurazione della tensione isometrica e il ROTSAC, oltre a tecniche di coltura tissutale, per studiare questi aspetti. Integrando queste tre aree di ricerca, questa tesi mira a offrire una comprensione approfondita del ruolo del PVAT nella fisiologia vascolare. I risultati dettaglieranno come il PVAT influenzi la rigidità aortica, evidenzieranno le azioni protettive dell'adiporon derivato dal PVAT contro la disfunzione vascolare indotta dall'angiotensina II e chiariranno l'importanza della neuregulina 1 nella salute aortica attraverso studi di knockout genetico.