Chemioterapia intra-arteriosa epatica in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico non resecabile confinato al fegato

BACKGROUND: Treatment options for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) are limited. Standard systemic chemotherapy provides modest benefits, with the ABC-trials demonstrating a dismal 3-year overall survival (OS) of only 2.8% for patients with advanced ICC confined to the liver. Addiction of immunotherapy extends median survival by only a few months. Control of disease in the liver is associated with improved survival and hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapy has emerged as a potential treatment for unresectable liver-confined ICC, with or without regional nodal involvement, aiming to improve locoregional control and survival by delivering high doses of chemotherapy directly to liver tumors via the hepatic artery. HAIP combined with systemic therapy can significantly enhance survival, but its use remains limited. METHODS: We propose an individual patient data pooled analysis of four phase II trials that evaluated HAIP chemotherapy in patients with unresectable, liver-confined ICC, with or without resectable regional lymph node disease. The primary endpoint was OS. Secondary endpoints included hepatic progression-free survival (PFS), response rates, and resection rates. Kaplan-Meier methods estimated OS, compared by the log-rank test. Univariate and multivariable Cox proportional hazards regression models examined associations between pre-selected covariates and pooled OS, with hepatic progression analyzed as a time-dependent covariate. RESULTS: From August 2003 to September 2022, a total of 142 patients were included in 2 single center studies at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), a bi-institutional study with MSKCC and Washington University in St. Louis, and a multicenter trial in the Netherlands. Patient demographics and tumor characteristics were consistent across trials. The median tumor size was 9 cm (intraquartile range [IQR]: 6.9, 11.3). Bilobar involvement was present in 96 patients (69%), and 92 patients (65%) had multifocal disease. All patients were deemed unresectable upon surgical exploration, with nodal disease observed in 38 patients (27%). Protocol treatment consisted of HAIP with Floxuridine (FUDR) alone (37, 26%) or with systemic therapy (104, 73%); 1 patient received no treatment. A partial response on imaging (RECIST) was achieved in 78 patients (56%) and a disease control in 134 patients (96%). 13 patients (9.2%) underwent surgical resection with curative intent following HAIP chemotherapy, with 4 patients achieving complete pathological response. Pooled median OS was 2.1 years (95% CI: 1.8, 2.5) with no significant difference across trials. The 3- and 5-year OS rates were 29% (95% CI: 22%, 38%) and 15% (95% CI: 9.4%, 23%), respectively. After adjusting for covariates, hepatic disease progression was significantly associated with worse OS (HR: 4.21, 95% CI: 2.53, 7.02; p< 0.001). CONCLUSION: In this pooled analysis of patients with unresectable ICC confined to the liver, 3-year and 5-year OS far exceeded those reported in recent studies using systemic chemotherapy alone. Hepatic progression is the strongest predictor of mortality in this cohort, highlighting the importance of delaying progression to improve survival outcomes.

BACKGROUND: Le opzioni di trattamento per il colangiocarcinoma intraepatico (ICC) non resecabile sono limitate. La chemioterapia sistemica standard offre benefici modesti, con i trial ABC che mostrano una sopravvivenza globale (OS) a 3 anni del solo 2,8% per i pazienti con ICC avanzato confinato al fegato. L'aggiunta di immunoterapia prolunga la sopravvivenza mediana solo di pochi mesi. Il controllo della malattia nel fegato è associato a una migliore sopravvivenza e la chemioterapia tramite pompa di infusione intra-arteriosa epatica (HAIP) è emersa come un potenziale trattamento per il ICC non resecabile confinato al fegato, con o senza coinvolgimento linfonodale regionale, con l'obiettivo di migliorare il controllo locoregionale e la sopravvivenza attraverso la somministrazione di alte dosi di chemioterapici direttamente nel fegato tramite l'arteria epatica. L'HAIP combinata con la terapia sistemica può migliorare significativamente la sopravvivenza, ma il suo utilizzo rimane limitato. METHODS: Proponiamo un'analisi aggregata dei dati individuali di pazienti arruolati in quattro trial clinici di fase II che hanno valutato la chemioterapia HAIP in pazienti con ICC non resecabile, confinato al fegato, con o senza malattia linfonodale regionale resecabile. L'endpoint primario era la OS. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione epatica (PFS), i tassi di risposta e i tassi di resezione. La OS è stata stimata con il metodo di Kaplan-Meier e confrontata tramite test log-rank. Modelli di regressione univariata e multivariata di Cox hanno esaminato le associazioni tra covariate pre-selezionate e OS aggregata, con la progressione epatica analizzata come covariata dipendente dal tempo. RISULTATI: Da Agosto 2003 a Settembre 2022, 142 pazienti sono stati inclusi in 2 studi monocentrici presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), uno studio bi-istituzionale tra MSKCC e la Washington University di St. Louis, e un trial multicentrico nei Paesi Bassi. Le caratteristiche demografiche e tumorali erano coerenti tra gli studi. La dimensione mediana dei tumori era di 9 cm (intervallo interquartile [IQR]: 6,9-11,3). Il coinvolgimento bilobare era presente in 96 pazienti (69%) e 92 pazienti (65%) presentavano malattia multifocale. Tutti i pazienti erano stati giudicati non resecabili all'esplorazione chirurgica, con malattia nodale osservata in 38 pazienti (27%). Il trattamento consisteva in HAIP con Floxuridina (FUDR) da sola (37, 26%) o con terapia sistemica (104, 73%); 1 paziente non ha ricevuto alcun trattamento. Una risposta parziale (RECIST) è stata raggiunta in 78 pazienti (56%) e un controllo della malattia in 134 pazienti (96%). 13 pazienti (9,2%) sono stati sottoposti a resezione chirurgica con intento curativo dopo la chemioterapia HAIP, con 4 pazienti che hanno ottenuto una risposta patologica completa. La OS mediana aggregata era di 2,1 anni (95% CI: 1,8-2,5) senza differenze significative tra gli studi. I tassi di OS a 3 e 5 anni sono stati rispettivamente del 29% (95% CI: 22%, 38%) e del 15% (95% CI: 9,4%, 23%). Dopo aggiustamenti per covariate, la progressione epatica è risultata significativamente associata a una peggiore OS (HR: 4,21, 95% CI: 2,53-7,02; p< 0,001). CONCLUSIONE: In questa analisi aggregata di pazienti con ICC non resecabile confinato al fegato, la OS a 3 e 5 anni ha superato di gran lunga quelle riportate in studi recenti che utilizzano solo la chemioterapia sistemica. La progressione epatica è il più forte predittore di mortalità in questa coorte, evidenziando l'importanza di ritardare la progressione per migliorare i risultati di sopravvivenza.