Valutazione dell'Efficacia e Sicurezza della Terapia con Ormone della Crescita (GH) in pazienti con Idiopatic Short Stature: Confronto con pazienti trattati per Deficit di GH

Background: La bassa statura idiopatica (ISS) è una condizione di alterato sviluppo e differenziazione della cartilagine di accrescimento ad eziologia non nota. Tale condizione richiede una caratterizzazione fenotipica accurata, al fine di eseguire test genetici mirati e migliorare la probabilità di individuare cause attualmente note di bassa statura. La terapia con ormone della crescita (GH) per l’ISS è ampiamente utilizzata da più di 20 anni, con profili di sicurezza ed efficacia dimostrati; tuttavia, in letteratura è documentata una risposta alla terapia variabile per l’assenza di protocolli diagnostico-terapeutici uniformi a livello internazionale. Obiettivo: valutazione dal punto di vista fenotipico e genotipico e di una coorte di bambini con bassa statura idiopatica e dell’efficacia e sicurezza della terapia con GH in questi soggetti, tramite confronto con bambini trattati per deficit di GH (GHD). Metodi: Sono stati inclusi nello studio 132 pazienti pediatrici con bassa statura patologica seguiti dall’Unità di Endocrinologia Pediatrica della Clinica Pediatrica di Padova, 73 con GHD e 59 senza deficit di GH (N-GHD). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a studio genetico mirato sul fenotipo (con tecnica MLPA e NGS), definendo tra i N-GHD 40 soggetti con ISS. Dei soggetti studiati, 102 hanno avviato terapia con GH: 69 GHD e 33 N-GHD, di cui 19 ISS. Nei primi tre anni di terapia sono stati studiati i seguenti indici di efficacia e sicurezza, per i due gruppi ISS e GHD: altezza (SDS), velocità di crescita (SDS), età ossea, IGF1, glicemia, insulina, emoglobina glicata, eventi avversi riportati. Risultati: Sono state identificate variazioni del numero di copie (CNV) del gene SHOX nel 21,1% dei soggetti N-GHD. Escludendo i portatori di CNV del gene SHOX, le analisi di sequenziamento (NGS) hanno individuato varianti causative nel 23,6% dei GHD e 15,6% dei N-GHD (di cui il 71% forme familiari e 29% forme isolate). Al baseline, gli indici di efficacia e sicurezza valutati nei bambini con ISS e GHD sottoposti a terapia con GH non presentavano differenze significative, salvo che per i valori di IGF1, superiori nel gruppo ISS (-0.74 SDS negli ISS vs -1.72 nei GHD, p =0.004). La dose media di GH utilizzata è stata di 0.03 mg/kg/die senza differenze significative nei due gruppi e nei tre anni di terapia. Dopo tre anni di terapia l’altezza rispetto al baseline è aumentata per entrambi i gruppi senza differenza statisticamente significativa (+1.09 SDS per gli ISS vs + 1.45 SDS per i GHD, p = 0,072), come anche l’età ossea (+ 3.79 anni per gli ISS vs + 3.91 per i GHD, p = 0.479). In entrambi è aumentato l’IGF1, con persistenza di valori più elevati tra gli ISS rispetto ai GHD, ma sempre entro i range di normalità (≤+2 SDS). I valori di IGF1 sono correlati positivamente con l’aumento di altezza, ma in maniera non significativa durante tutti gli anni. I valori di glicemia, insulina ed emoglobina glicata sono maggiori tra gli ISS con valori ad andamento crescente durante i tre anni di terapia (per la glicemia a 0,1 e 2 anni p=0.015, p=0.010, p=0.043, per l’insulina a 3 anni p=0.002). In entrambi i gruppi si sono presentati soggetti con transitoria alterazione dei parametri del metabolismo glicemico nel range prediabetico, mai con evoluzione in DMT2. Non sono stati registrati eventi avversi severi. Conclusioni: Il nostro studio ha evidenziato l’importanza di una descrizione fenotipica accurata dei bambini con bassa statura patologica, che ha permesso uno studio selettivo del genotipo con buona resa diagnostica. Identificare la causa molecolare permette di prevedere l'evoluzione del fenotipo e orientare le scelte terapeutiche. La valutazione clinica della risposta alla terapia con GH nei pazienti con ISS ha confermato la nota efficacia e sicurezza in termini di metabolismo glucidico e potenziali eventi avversi.