L’INIBIZIONE DELL’ASSE PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 2/SERPINB3 NEL TRATTAMENTO DELL’INFIAMMAZIONE E NELLA PREVENZIONE DEL TUMORE

SerpinB3 is a member of the serine protease inhibitors family. Its acute expression supports cell survival and facilitates tissue healing; however, in chronic conditions, its overexpression can promote the development of various pathological processes, including modulation of inflammation, fibrosis, and liver cancer. The expression of SerpinB3 is regulated by the membrane receptor Protease Activated Receptor 2 (PAR2), which in turn activates intracellular inflammatory signaling pathways. Inhibition of PAR2 using 1-piperidinepropionic acid (1-PPA) has been shown to reduce the expression of SerpinB3, thereby blocking the progression of both neuroinflammation and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. In the present study, using a murine experimental model of sepsis (LPS), treatment with 1-PPA led to a significant reduction in inflammatory cytokines, multi-organ damage, and mortality, highlighting the protective role of this molecule against sepsis. Similarly, in a murine model of steatohepatitis-induced liver carcinogenesis, administration of 1-PPA demonstrated a reduction not only in immunomodulatory cytokines but also in liver steatosis and tumor development. The molecular mechanism behind the reduction of lipid accumulation was further elucidated using primary mouse hepatocytes and human hepatocyte organoids. Both models, treated under steatogenic conditions, showed a reduction in lipid accumulation after administration of 1-PPA. This effect was reversed by simultaneously blocking the formation of VLDL, proving that the reduction in lipid accumulation occurs through increased secretion of these molecules. These findings suggest that the inhibition of SerpinB3 via the blockade of PAR2 with 1-PPA represents a promising therapeutic strategy for systemic inflammatory conditions such as sepsis and for preventing liver carcinogenesis associated with MASLD, opening new treatment perspectives.

SerpinB3 è una proteina membro degli inibitori delle serin-proteasi che permette la sopravvivenza cellulare e facilita la guarigione tissutale dopo un danno acuto. Tuttavia, la persistenza della sua espressione in forma cronica può promuovere lo sviluppo di numerosi processi patologici, inclusi la modulazione dell’infiammazione, la progressione della fibrosi e lo sviluppo tumorale. L’espressione di SerpinB3 è regolata dal recettore di membrana protease-activated receptor 2 (PAR2) il quale, a sua volta, attiva le vie di segnale intracellulare dell’infiammazione. È possibile inibire la via di PAR2 utilizzando un composto chiamato acido 1-piperidin propionico (1-PPA). Tale strategia si è dimostrata efficace nel ridurre dell'espressione di SerpinB3, e nel rallentare la progressione sia della neuroinfiammazione, che delle steatoepatite associata a disfunzione metabolica. Nel presente studio, in un modello murino di sepsi, il trattamento con 1-PPA ha portato ad una significativa riduzione delle citochine infiammatorie, del danno multi-organo e della mortalità, evidenziando il ruolo protettivo di questa molecola in un processo infiammatorio sregolato come la sepsi. Parallelamente, in un modello murino di cancerogenesi epatica indotta da steatoepatite, la somministrazione di 1-PPA ha dimostrato di ridurre non solo citochine coinvolte nell’immunomodulazione, ma anche la steatosi epatica e lo sviluppo di tumore. Il meccanismo molecolare attraverso cui avviene la riduzione dell’accumulo lipidico è stato meglio definito utilizzando epatociti primari di topo e organoidi di epatociti umani. In entrambi i modelli, trattati in condizioni steatogene, è stata dimostrata una riduzione dell’accumulo lipidico dopo la somministrazione di 1-PPA. Tale effetto veniva annullato dall’inibizione della formazione di VLDL, provando che la riduzione dell’accumulo lipidico avviene attraverso un aumento della escrezione di tali molecole. Questi risultati suggeriscono che l'inibizione della via di segnale tra SerpinB3 e PAR2 attraverso 1-PPA rappresenta una strategia terapeutica promettente per condizioni infiammatorie sistemiche come la sepsi e per la prevenzione della cancerogenesi epatica associata a MASLD, aprendo nuove prospettive di trattamento.