Effetti della modulazione di vie di segnale sulla cardiomiopatia aritmogena nel modello zebrafish

La cardiomiopatia aritmogena (AC) è un disturbo cardiaco ereditario caratterizzato dalla morte dei cardiomiociti e dalla loro sostituzione con tessuto fibro-adiposo. Nel 60% dei casi conosciuti, la mutazione colpisce geni che codificano proteine desmosomiali, mentre nell'1-3% dei casi le mutazioni riguardano geni non desmosomiali, come la galectina-3 (LGALS3). L’instabilità desmosomiale può portare all’alterazione di alcune vie di segnale, come Wnt/b-catenina e Hippo/YAP-TAZ, coinvolte nella sostituzione fibro-adiposa del tessuto miocardico. La modulazione farmacologica di queste vie è considerata un possibile approccio terapeutico per migliorare le alterazioni cardiache associate alla patologia. Lo zebrafish si è dimostrato un ottimo modello per lo studio della malattia e per l’individuazione di nuove molecole e bersagli terapeutici. Attraverso l’utilizzo di una linea mutante nel gene lgals3a è stato possibile osservare la disregolazione delle vie Wnt/b-catenina e Hippo/YAP-TAZ, oltre a un chiaro fenotipo patologico. In particolare, l'agonista della via Wnt/b-catenina SB216763 si è dimostrato efficace nel recupero fenotipico in questa linea mutante. È stata inoltre individuata la concentrazione efficace e non tossica di Verteporfina e XMU-MP-1, rispettivamente antagonista e agonista della via Hippo/YAP-TAZ. Queste molecole verranno utilizzate sulla linea mutante lgals3a per valutare eventuali effetti terapeutici.