La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica causata da mutazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). La mutazione più comune, F508del, compromette il corretto folding della proteina CFTR, portando alla degradazione prematura e alla sua assenza sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. Questo lavoro di tesi si è concentrato sull’individuazione di nuove molecole che potessero potenziare la terapia esistente per il recupero funzionale di F508del-CFTR. Sono state valutate diverse molecole, induttori, co-induttori e attivatori di chaperoni molecolari e di Hsp (Heat Shock Proteins), al fine di facilitare il ripiegamento corretto della proteina mutata. Le molecole selezionate sono state analizzate sia singolarmente che in combinazione con i correttori CFTR attualmente utilizzati in terapia. Attraverso saggi funzionali e analisi biochimiche, è stato possibile identificare due composti in grado di potenziare il recupero funzionale di F508delCFTR indotto dai correttori utilizzati nella terapia Kaftrio. La reale efficacia di questi due composti, già utilizzati come farmaci per altre patologie, benché promettenti dovrà essere validata in studi futuri su cellule primarie da paziente.

Identificazione di nuovi target molecolari per il recupero funzionale di F508del-CFTR in Fibrosi Cistica.

COVIELLO, MARIKA PIA NUNZIA
2023/2024

Abstract

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica causata da mutazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). La mutazione più comune, F508del, compromette il corretto folding della proteina CFTR, portando alla degradazione prematura e alla sua assenza sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. Questo lavoro di tesi si è concentrato sull’individuazione di nuove molecole che potessero potenziare la terapia esistente per il recupero funzionale di F508del-CFTR. Sono state valutate diverse molecole, induttori, co-induttori e attivatori di chaperoni molecolari e di Hsp (Heat Shock Proteins), al fine di facilitare il ripiegamento corretto della proteina mutata. Le molecole selezionate sono state analizzate sia singolarmente che in combinazione con i correttori CFTR attualmente utilizzati in terapia. Attraverso saggi funzionali e analisi biochimiche, è stato possibile identificare due composti in grado di potenziare il recupero funzionale di F508delCFTR indotto dai correttori utilizzati nella terapia Kaftrio. La reale efficacia di questi due composti, già utilizzati come farmaci per altre patologie, benché promettenti dovrà essere validata in studi futuri su cellule primarie da paziente.
2023
Identification of new molecular targets for functional recovery of F508del-CFTR in Cystic Fibrosis.
CFTR
F508del
Fibrosi Cistica
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