Il ruolo delle trappole extracellulari dei neutrofili nel trapianto di insule pancreatiche: uno studio nel topo diabetico.

Pancreatic islet transplantation represents a therapeutic option for patients with Type 1 Diabetes who have poor glycemic control, allowing for a reduction in hypoglycemic episodes and insulin requirements. The pancreas of a deceased donor undergoes enzymatic digestion and subsequent purification to isolate the pancreatic islets, which are injected into the portal system of the recipient. The latter is subjected to immunosuppressive therapy to prevent graft rejection. However, in the early hours after transplantation, approximately 30% of the islets are lost due to an acute inflammatory response that recruits activated neutrophils and platelets to the liver. The aim of this study is to investigate whether neutrophils contribute to the loss of transplanted islets through the release of chromatin filaments and pro-inflammatory granular proteins known as Neutrophil Extracellular Traps (NETs). In vitro, conditioned media from islets activate wild-type neutrophils, inducing an increase in IL-1β and IL-6 expression, but do not activate neutrophils isolated from Padi4KO mice, which do not release NETs. After characterizing the pancreatic islet transplantation model in mice, we performed a marginal islet transplant in both Padi4KO mice and control mice made diabetic through streptozotocin injection. Padi4KO mice reached euglycemia more quickly and maintained it for a longer period compared to control mice. These results suggest that inhibiting the release of NETs during pancreatic islet transplantation could help preserve the pool of transplanted islets, thereby improving metabolic outcomes.

Il trapianto di isole pancreatiche rappresenta un’opzione terapeutica per i pazienti con Diabete di Tipo 1 con scarso controllo glicemico, consentendo di ridurre gli episodi di ipoglicemia e il fabbisogno insulinico. Il pancreas di un donatore cadavere viene sottoposto a digestione enzimatica e successiva purificazione per isolare le isole pancreatiche, che vengono iniettate nel sistema portale del ricevente. Quest'ultimo viene sottoposto a terapia immunosoppressiva per prevenire il rigetto del graft. Tuttavia, nelle prime ore dopo il trapianto, circa il 30% delle isole viene perso a causa di una risposta infiammatoria acuta che attira neutrofili e piastrine attivate nel fegato. L'obiettivo di questo studio è indagare se i neutrofili contribuiscano alla perdita delle isole trapiantate attraverso il rilascio di filamenti di cromatina e proteine granulari pro-infiammatorie, noti come Neutrophil Extracellular Traps (NETs). In vitro, il terreno condizionato da isole attiva neutrofili wild-type, inducendo un aumento dell'espressione di IL-1β e IL-6, ma non attiva i neutrofili isolati da topi Padi4KO, che non rilasciano NETs. Dopo aver caratterizzato il modello di trapianto di isole pancreatiche nel topo, abbiamo eseguito un trapianto marginale di isole in topi Padi4KO e in topi di controllo resi diabetici tramite iniezione di streptozotocina. I topi Padi4KO hanno raggiunto l’euglicemia più rapidamente e l'hanno mantenuta per un periodo più lungo rispetto ai topi di controllo. Questi risultati suggeriscono che inibire il rilascio di NETs durante il trapianto di isole pancreatiche potrebbe contribuire a preservare il pool di isole trapiantate, migliorando così l'outcome metabolico.