Background: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of autosomal recessive genetic disorders characterized by the presence of a defect in one of the enzymes involved in the adrenal steroidogenesis. The most common defect involves the 21-hydroxilase and patients are characterized by hyposurrenalism due to the deficiency of both glucocorticoids and, in severe cases, of mineralocorticoids and a variable phenotype of hyperandrogenism due to overproduction of adrenal androgens. Glucocorticoid therapy in these patients is essential both to avoid adrenal crisis and to reduce the excess of androgens production, allowing a normal pubertal development and maintenance of fertility. Unfortunately, in order to ensure a good disease control, physiological overdoses of glucocorticoids are often necessary; moreover, conventional glucocorticoid therapy does not mimic the normal circadian rhythm of cortisol. Therefore, patients with CAH are predisposed over the years to a greater development of long-term side effects concerning cardiovascular events and alteration of the metabolic profile. A modified release hydrocortisone (MRHC) formulation has been commercially available in the last few years, which seems to give an excellent control of androgen hypersecretion, potentially having a lower cardiovascular impact for the better bioavailability profile; however, there are still few data in literature on its use in real clinical practice. Purpose of the study: investigate the impact of therapy with modified release hydrocortisone in patients with congenital adrenal hyperplasia, assessing the degree of disease control, anthropometric, metabolic and hormonal parameters and, thus, the potential cardiovascular impact. Material and methods: the cohort analyzed consists of 31 adult patients with CAH, in whom clinical, metabolic and hormonal data were analyzed at baseline and 6 and 12 months after the start of therapy with MRHC. Results: In patients treated with MRHC there was a clear improvement of the biochemical control with reduction of adrenal androgen secretion such as 17-OH-progesterone (median value 474 nmol/L vs 61.5 nmol/L at 12 months, p<0.001), androstenedione (22.2 nmol/L vs 10.7 nmol/L at 12 months, p<0.001) and total testosterone in women (3.1 nmol/L vs 1.4 nmol/L at 12 months, p=0.001); also, it was observed an increase of the number of patients with good disease control both in women (patients in good control at baseline 17% vs 67% at 6 months and 36% at 12 months, respectively p=0.001 and 0.030), and in men (disease control in 23% at baseline vs 37% and 63%, p=0.11 and 0.18 at 6 and 12 months respectively). However, it was observed a slight deterioration of the lipid profile with an increase in both total cholesterol (162 mg/dL vs 176mg/dL at 12 months, p=0.026) that LDL calculated (90 mg/dL at baseline vs 104 mg/dL at 12 months, p=0.009), with a reduction in triglyceride values (70 mg/dL vs 59 mg/dL (IQR=49-76) at 12 months, p=0.006) but an increase in homocysteine levels [10.1 umol/L (8.3-12.5) vs 12.6 (9.3-15.3) at 12 months, p= 0.044. Lastly, there was a decrease in systolic blood pressure in patients taking long half-life glucocorticoid therapy at baseline [125mmHg (IQR 125-130) vs 121 mmHg (116-125) at 12 months, p=0.007]. Conclusions: The MRHC therapy has a significant impact on improving the biochemical control of patients with CAH, maintaining an optimal safety profile. However, since those patients have an increased cardiovascular risk, it should not underestimate the worsening, even slight, of known CV risk factors such as cholesterol and homocysteine levels that we described. Once again, our data highlight the importance to evaluate the global impact that each available treatment has on hormonal and metabolic control, in order to tailor the therapy for each patient according to its age, comorbidities and needs.

Background: Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH) si intende un gruppo di patologie genetiche a trasmissione autosomica recessiva caratterizzate dalla presenza di un difetto congenito in uno degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi surrenalica; il difetto più diffuso è il deficit dell’enzima 21 idrossilasi che si manifesta con iperandrogenismo e con iposurrenalismo dovuto alla carenza sia della produzione di glucocorticoidi e nelle forme severe di mineralcorticoidi. La terapia con glucocorticoidi in questi pazienti è fondamentale sia per supplementare il deficit di tali ormoni, sia per contrastare l’eccesso di androgeni, permettendo ai pazienti affetti un normale sviluppo puberale e la preservazione della fertilità. Per poter garantire un buon controllo di malattia vengono utilizzate spesso dosi di glucocorticoidi sovrafisiologiche; inoltre, la terapia glucocorticoide convenzionale non ha un profilo di biodisponibilità che riesca a mimare il normale ritmo circadiano del cortisolo. A causa dell'eccesso di terapia e alterazione del ritmo del cortisolo, i pazienti con CAH sono predisposti nel corso degli anni ad un maggior sviluppo di effetti collaterali a lungo termine, riguardanti l’alterazione del profilo metabolico e il loro profilo di rischio CV. Da pochi anni è entrata in commercio una formulazione di HC a rilascio modificato (MRHC) che sembrerebbe fornire un ottimo controllo dell’ipersecrezione androgeni, avendo potenzialmente un minor impatto CV per il miglio profilo di biodisponibilità; ancora, però, in letteratura ci sono pochi dati riguardo il suo utilizzo nella pratica clinica. Scopo dello studio: Indagare l’impatto della terapia cronica con MRHC nei pazienti con CAH, valutando il grado controllo di malattia, i parametri antropometrici, metabolici e ormonali e, quindi, il potenziale impatto sulla salute CV. Materiali e metodi: 31 pazienti adulti con CAH, nei quali sono stati analizzati i dati clinici, metabolici e ormonali al basale e a 6 e 12 mesi dall’avvio della terapia con MRHC. Risultati: In terapia con MRHC si è notato un netto miglioramento del controllo biochimico con diminuzione degli androgeni surrenalici come 17-OH-progesterone (474nmol/L vs 61.5nmol/L a 12 mesi, p<0.001), androstenedione (22.2nmol/L vs 10.7nmol/L a 12 mesi, p<0.001) e testosterone totale nelle donne (3.1nmol/L vs 1.4nmol/L a 12 mesi, p=0.001); inoltre, si è assistito ad un aumento dei pazienti in buon controllo di malattia sia a livello femminile (al basale 17% vs 67% a 6 mesi e 36% a 12 mesi, rispettivamente p=0.001 e 0.03), che negli uomini (controllo di malattia nel 23% al basale vs 37% e 63%, p=0.11 e 0.18 rispettivamente a 6 e 12 mesi). Tuttavia, non sono stati rilevati cambiamenti significativi a livello del profilo metabolico, se non un lieve peggioramento del profilo lipidico con aumento sia del colesterolo totale (162mg/dL vs 176mg/dL a 12 mesi, p=0.026) che LDL calcolato (90mg/dL al basale vs 104 mg/dL a 12 mesi, p=0.009), con una riduzione dei valori di trigliceridi (70mg/dL vs 59mg/dL a 12 mesi, p=0.006);infine, si è assistito ad una diminuzione dei valori di pressione arteriosa sistolica nei pazienti in terapia glucocorticoide a lunga emivita al basale [125 (IQR 125-130) mmHg vs 121 (116-125) mmHg a 12 mesi, p=0.007]. Conclusioni: La terapia con MRHC ha un effetto notevole nel miglioramento del controllo biochimico di malattia e un ottimo profilo di sicurezza; essendo però i pazienti con CAH esposti ad un maggior rischio dal punto di vista cardiovascolare, non è da trascurare il peggioramento, seppur lieve, di alcuni noti fattori di rischio CV come i livelli di colesterolo LDL e di omocisteina circolanti. I nostri dati, quindi, sottolineano ancora una volta la necessità di tenere conto del diverso impatto che ogni trattamento disponibile ha non solo sul controllo ormonale ma anche sul profilo cardio-metabolico, al fine di poter personalizzare al meglio la terapia.

Valutazione dell’impatto della terapia con idrocortisone a rilascio modificato nei pazienti con iperplasia surrenalica congenita: studio osservazionale di coorte

MAZZEO, PIERLUIGI
2022/2023

Abstract

Background: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of autosomal recessive genetic disorders characterized by the presence of a defect in one of the enzymes involved in the adrenal steroidogenesis. The most common defect involves the 21-hydroxilase and patients are characterized by hyposurrenalism due to the deficiency of both glucocorticoids and, in severe cases, of mineralocorticoids and a variable phenotype of hyperandrogenism due to overproduction of adrenal androgens. Glucocorticoid therapy in these patients is essential both to avoid adrenal crisis and to reduce the excess of androgens production, allowing a normal pubertal development and maintenance of fertility. Unfortunately, in order to ensure a good disease control, physiological overdoses of glucocorticoids are often necessary; moreover, conventional glucocorticoid therapy does not mimic the normal circadian rhythm of cortisol. Therefore, patients with CAH are predisposed over the years to a greater development of long-term side effects concerning cardiovascular events and alteration of the metabolic profile. A modified release hydrocortisone (MRHC) formulation has been commercially available in the last few years, which seems to give an excellent control of androgen hypersecretion, potentially having a lower cardiovascular impact for the better bioavailability profile; however, there are still few data in literature on its use in real clinical practice. Purpose of the study: investigate the impact of therapy with modified release hydrocortisone in patients with congenital adrenal hyperplasia, assessing the degree of disease control, anthropometric, metabolic and hormonal parameters and, thus, the potential cardiovascular impact. Material and methods: the cohort analyzed consists of 31 adult patients with CAH, in whom clinical, metabolic and hormonal data were analyzed at baseline and 6 and 12 months after the start of therapy with MRHC. Results: In patients treated with MRHC there was a clear improvement of the biochemical control with reduction of adrenal androgen secretion such as 17-OH-progesterone (median value 474 nmol/L vs 61.5 nmol/L at 12 months, p<0.001), androstenedione (22.2 nmol/L vs 10.7 nmol/L at 12 months, p<0.001) and total testosterone in women (3.1 nmol/L vs 1.4 nmol/L at 12 months, p=0.001); also, it was observed an increase of the number of patients with good disease control both in women (patients in good control at baseline 17% vs 67% at 6 months and 36% at 12 months, respectively p=0.001 and 0.030), and in men (disease control in 23% at baseline vs 37% and 63%, p=0.11 and 0.18 at 6 and 12 months respectively). However, it was observed a slight deterioration of the lipid profile with an increase in both total cholesterol (162 mg/dL vs 176mg/dL at 12 months, p=0.026) that LDL calculated (90 mg/dL at baseline vs 104 mg/dL at 12 months, p=0.009), with a reduction in triglyceride values (70 mg/dL vs 59 mg/dL (IQR=49-76) at 12 months, p=0.006) but an increase in homocysteine levels [10.1 umol/L (8.3-12.5) vs 12.6 (9.3-15.3) at 12 months, p= 0.044. Lastly, there was a decrease in systolic blood pressure in patients taking long half-life glucocorticoid therapy at baseline [125mmHg (IQR 125-130) vs 121 mmHg (116-125) at 12 months, p=0.007]. Conclusions: The MRHC therapy has a significant impact on improving the biochemical control of patients with CAH, maintaining an optimal safety profile. However, since those patients have an increased cardiovascular risk, it should not underestimate the worsening, even slight, of known CV risk factors such as cholesterol and homocysteine levels that we described. Once again, our data highlight the importance to evaluate the global impact that each available treatment has on hormonal and metabolic control, in order to tailor the therapy for each patient according to its age, comorbidities and needs.
2022
Evaluation of the impact of modified-release hydrocortisone treatment in patients with congenital adrenal hyperplasia: cohort observational study
Background: Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH) si intende un gruppo di patologie genetiche a trasmissione autosomica recessiva caratterizzate dalla presenza di un difetto congenito in uno degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi surrenalica; il difetto più diffuso è il deficit dell’enzima 21 idrossilasi che si manifesta con iperandrogenismo e con iposurrenalismo dovuto alla carenza sia della produzione di glucocorticoidi e nelle forme severe di mineralcorticoidi. La terapia con glucocorticoidi in questi pazienti è fondamentale sia per supplementare il deficit di tali ormoni, sia per contrastare l’eccesso di androgeni, permettendo ai pazienti affetti un normale sviluppo puberale e la preservazione della fertilità. Per poter garantire un buon controllo di malattia vengono utilizzate spesso dosi di glucocorticoidi sovrafisiologiche; inoltre, la terapia glucocorticoide convenzionale non ha un profilo di biodisponibilità che riesca a mimare il normale ritmo circadiano del cortisolo. A causa dell'eccesso di terapia e alterazione del ritmo del cortisolo, i pazienti con CAH sono predisposti nel corso degli anni ad un maggior sviluppo di effetti collaterali a lungo termine, riguardanti l’alterazione del profilo metabolico e il loro profilo di rischio CV. Da pochi anni è entrata in commercio una formulazione di HC a rilascio modificato (MRHC) che sembrerebbe fornire un ottimo controllo dell’ipersecrezione androgeni, avendo potenzialmente un minor impatto CV per il miglio profilo di biodisponibilità; ancora, però, in letteratura ci sono pochi dati riguardo il suo utilizzo nella pratica clinica. Scopo dello studio: Indagare l’impatto della terapia cronica con MRHC nei pazienti con CAH, valutando il grado controllo di malattia, i parametri antropometrici, metabolici e ormonali e, quindi, il potenziale impatto sulla salute CV. Materiali e metodi: 31 pazienti adulti con CAH, nei quali sono stati analizzati i dati clinici, metabolici e ormonali al basale e a 6 e 12 mesi dall’avvio della terapia con MRHC. Risultati: In terapia con MRHC si è notato un netto miglioramento del controllo biochimico con diminuzione degli androgeni surrenalici come 17-OH-progesterone (474nmol/L vs 61.5nmol/L a 12 mesi, p<0.001), androstenedione (22.2nmol/L vs 10.7nmol/L a 12 mesi, p<0.001) e testosterone totale nelle donne (3.1nmol/L vs 1.4nmol/L a 12 mesi, p=0.001); inoltre, si è assistito ad un aumento dei pazienti in buon controllo di malattia sia a livello femminile (al basale 17% vs 67% a 6 mesi e 36% a 12 mesi, rispettivamente p=0.001 e 0.03), che negli uomini (controllo di malattia nel 23% al basale vs 37% e 63%, p=0.11 e 0.18 rispettivamente a 6 e 12 mesi). Tuttavia, non sono stati rilevati cambiamenti significativi a livello del profilo metabolico, se non un lieve peggioramento del profilo lipidico con aumento sia del colesterolo totale (162mg/dL vs 176mg/dL a 12 mesi, p=0.026) che LDL calcolato (90mg/dL al basale vs 104 mg/dL a 12 mesi, p=0.009), con una riduzione dei valori di trigliceridi (70mg/dL vs 59mg/dL a 12 mesi, p=0.006);infine, si è assistito ad una diminuzione dei valori di pressione arteriosa sistolica nei pazienti in terapia glucocorticoide a lunga emivita al basale [125 (IQR 125-130) mmHg vs 121 (116-125) mmHg a 12 mesi, p=0.007]. Conclusioni: La terapia con MRHC ha un effetto notevole nel miglioramento del controllo biochimico di malattia e un ottimo profilo di sicurezza; essendo però i pazienti con CAH esposti ad un maggior rischio dal punto di vista cardiovascolare, non è da trascurare il peggioramento, seppur lieve, di alcuni noti fattori di rischio CV come i livelli di colesterolo LDL e di omocisteina circolanti. I nostri dati, quindi, sottolineano ancora una volta la necessità di tenere conto del diverso impatto che ogni trattamento disponibile ha non solo sul controllo ormonale ma anche sul profilo cardio-metabolico, al fine di poter personalizzare al meglio la terapia.
Idrocortisone
surrene
S. adreno-genitale
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