Background: Retinal hyperreflective foci (HRF) are a biomarker of microglial activation in multiple sclerosis (MS). Recent studies have shown increased HRF in MS patients compared to healthy controls, correlating with pro-inflammatory cytokines in cerebrospinal fluid (CSF), radiological activity, and cortical lesions. Treatments such as Natalizumab, although reducing peripheral inflammation, do not affect retinal HRF, suggesting microglial activation is independent of adaptive immunity. Recent findings have also identified HRF in the outer retina of patients with relapsing-remitting MS (RRMS). Aim of the study: 1) Explore the correlation between retinal HRF and brain volumes to assess their potential as neurodegeneration markers. 2) Analyze the relationship between HRF and CSF biomarkers of neuroinflammation (YKL-40) and neurodegeneration (NfLs), as well as intrathecal inflammation (IgG index). 3) Evaluate the presence of HRF in the outer retina in RRMS patients and healthy controls. Materials and methods: This monocentric study included 66 RRMS patients and 33 healthy controls. Inclusion criteria were RRMS diagnosis based on 2017 McDonald criteria, EDSS < 4, and age between 18-60 years. Participants underwent neurological examinations, lumbar puncture, spectral-domain optical coherence tomography (OCT), and brain and spinal cord MRI. OCT measured retinal thickness and volumes through macular and peripapillary scans. Layers analyzed included RNFL, GCL, IPL, INL, OPL, and ONL. HRF were independently counted by two observers. GCL and IPL were combined into GCPL, while OPL and ONL were grouped as OPL-ONL. HRF in the INL were divided into intermediate capillary plexus (ICP), deep capillary plexus (DCP), and the remaining INL parenchyma (INLc). Scans were evaluated using OSCAR-IB criteria and standardized with APOSTEL 2.0. MRI measured white matter (WM) and gray matter (GM) volumes and identified inflammatory lesions via manual segmentation and automated analysis. CSF was analyzed for neurofilament light chains (NfLs) and YKL-40 using ELISA. Statistical analyses used generalized estimating equation (GEE) models, adjusted for age, sex, and history of optic neuritis (p < 0.05 was considered significant). Results: RRMS patients showed a significantly higher number of HRF in all retinal layers compared to controls (p < 0.001). GCPL HRF were associated with WM (β = 0.0022; p < 0.001) and GM volumes (β = 0.0017; p < 0.001). OPL-ONL HRF correlated with GM volume (β = 0.0035; p < 0.001) and GMV/TIV ratio (β = 3.61; p = 0.002). GCPL HRF positively correlated with YKL-40 (β = 0.11; p = 0.018) but not with NfLs. OPL-ONL HRF showed a negative correlation with the IgG index (β = -0.23; p = 0.017). Discussion: HRF were significantly increased in RRMS patients compared to healthy controls, particularly in GCPL and INL. Correlations between GCPL HRF and brain volumes suggest a link with inflammatory rather than neurodegenerative processes. GCPL HRF were also associated with YKL-40, a marker of neuroinflammation, but not with NfLs, a marker of axonal damage. Conclusions: Retinal HRF, especially in GCPL, may serve as a biomarker of neuroinflammation rather than neurodegeneration in RRMS patients. Further longitudinal studies are needed to clarify the temporal dynamics and role of HRF in different retinal layers.

Background: I foci iper-riflettenti (HRF) retinici sono un biomarcatore in vivo dell'attivazione microgliale nella sclerosi multipla (SM). Studi recenti mostrano un aumento degli HRF nei pazienti con SM rispetto ai controlli sani, con correlazioni a citochine pro-infiammatorie liquorali, attività radiologica e lesioni corticali. Trattamenti come Natalizumab, pur riducendo l’infiammazione periferica, non influenzano gli HRF, indicando un’attivazione microgliale indipendente dall’immunità adattativa. Studi recenti hanno anche rilevato HRF nella retina esterna nei pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR). Scopo dello studio: 1) Esplorare la correlazione tra HRF retinici e volumi cerebrali per valutarne il significato come potenziali marcatori di neurodegenerazione. 2) Analizzare la correlazione tra HRF e marcatori liquorali di neuroinfiammazione (YKL-40) e neurodegenerazione (NfLs), oltre che con l’infiammazione intratecale (indice IgG). 3) Valutare la presenza di HRF nella retina esterna in pazienti SMRR e controlli sani. Materiali e Metodi: È stato condotto uno studio monocentrico su 66 pazienti con SMRR e 33 controlli sani. I criteri di inclusione comprendevano diagnosi di SMRR (criteri McDonald 2017), EDSS < 4 ed età 18-60 anni. I partecipanti sono stati sottoposti a esami neurologici, puntura lombare, OCT a dominio spettrale e risonanza magnetica (RM) cerebrale e midollare. L’OCT ha misurato spessori e volumi retinici tramite scansioni maculari e peripapillari. Gli strati analizzati includevano RNFL, GCL, IPL, INL, OPL e ONL. Gli HRF sono stati conteggiati nei diversi strati da due osservatori indipendenti. GCL e IPL sono stati combinati in GCPL, così come OPL e ONL in OPL-ONL. Nell’INL, gli HRF sono stati suddivisi in base alla vicinanza ai plessi capillari intermedio (ICP), profondo (DCP) e nel restante parenchima retinico (INLc). Le scansioni sono state valutate secondo i criteri OSCAR-IB e standardizzate con protocollo APOSTEL 2.0. La RM ha misurato i volumi di sostanza bianca (WM) e grigia (GM) e identificato lesioni infiammatorie tramite segmentazione manuale e analisi automatizzata. Il liquor cerebrospinale è stato analizzato per neurofilamenti (NfLs) e YKL-40 tramite ELISA. Le analisi statistiche sono state condotte con modelli GEE, aggiustati per età, sesso e storia di neurite ottica (p < 0,05). Risultati: I pazienti SMRR presentavano un numero significativamente maggiore di HRF in tutti gli strati retinici rispetto ai controlli (p < 0,001). Gli HRF del GCPL erano correlati ai volumi di sostanza bianca (β = 0,0022; p < 0,001) e grigia (β = 0,0017; p < 0,001). Gli HRF dell’OPL-ONL erano associati al volume di sostanza grigia (β = 0,0035; p < 0,001) e al rapporto GMV/TIV (β = 3,61; p = 0,002). Gli HRF del GCPL correlavano positivamente con YKL-40 (β = 0,11; p = 0,018), ma non con NfLs. Gli HRF dell’OPL-ONL mostravano una correlazione negativa con l’indice IgG (β = -0,23; p = 0,017). Discussione: Gli HRF retinici erano significativamente aumentati nei pazienti SMRR rispetto ai controlli, in particolare in GCPL e INL. Le correlazioni tra GCPL e volumi cerebrali suggeriscono una relazione con processi infiammatori più che neurodegenerativi. Gli HRF del GCPL erano associati a livelli liquorali di YKL-40, un marker di neuroinfiammazione, ma non ai NfLs, indicatori di danno assonale. Conclusioni: Gli HRF retinici, in particolare quelli del GCPL, potrebbero rappresentare un biomarcatore di neuroinfiammazione piuttosto che neurodegenerazione nei pazienti con SMRR. Ulteriori studi longitudinali e l’uso di Angio-OCT sono necessari per chiarire le dinamiche temporali e il ruolo degli HRF nei diversi strati retinici.

La microglia retinica come marker di infiammazione e neurodegenerazione nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla.

MAUCERI, VALENTINA ANNAMARIA
2022/2023

Abstract

Background: Retinal hyperreflective foci (HRF) are a biomarker of microglial activation in multiple sclerosis (MS). Recent studies have shown increased HRF in MS patients compared to healthy controls, correlating with pro-inflammatory cytokines in cerebrospinal fluid (CSF), radiological activity, and cortical lesions. Treatments such as Natalizumab, although reducing peripheral inflammation, do not affect retinal HRF, suggesting microglial activation is independent of adaptive immunity. Recent findings have also identified HRF in the outer retina of patients with relapsing-remitting MS (RRMS). Aim of the study: 1) Explore the correlation between retinal HRF and brain volumes to assess their potential as neurodegeneration markers. 2) Analyze the relationship between HRF and CSF biomarkers of neuroinflammation (YKL-40) and neurodegeneration (NfLs), as well as intrathecal inflammation (IgG index). 3) Evaluate the presence of HRF in the outer retina in RRMS patients and healthy controls. Materials and methods: This monocentric study included 66 RRMS patients and 33 healthy controls. Inclusion criteria were RRMS diagnosis based on 2017 McDonald criteria, EDSS < 4, and age between 18-60 years. Participants underwent neurological examinations, lumbar puncture, spectral-domain optical coherence tomography (OCT), and brain and spinal cord MRI. OCT measured retinal thickness and volumes through macular and peripapillary scans. Layers analyzed included RNFL, GCL, IPL, INL, OPL, and ONL. HRF were independently counted by two observers. GCL and IPL were combined into GCPL, while OPL and ONL were grouped as OPL-ONL. HRF in the INL were divided into intermediate capillary plexus (ICP), deep capillary plexus (DCP), and the remaining INL parenchyma (INLc). Scans were evaluated using OSCAR-IB criteria and standardized with APOSTEL 2.0. MRI measured white matter (WM) and gray matter (GM) volumes and identified inflammatory lesions via manual segmentation and automated analysis. CSF was analyzed for neurofilament light chains (NfLs) and YKL-40 using ELISA. Statistical analyses used generalized estimating equation (GEE) models, adjusted for age, sex, and history of optic neuritis (p < 0.05 was considered significant). Results: RRMS patients showed a significantly higher number of HRF in all retinal layers compared to controls (p < 0.001). GCPL HRF were associated with WM (β = 0.0022; p < 0.001) and GM volumes (β = 0.0017; p < 0.001). OPL-ONL HRF correlated with GM volume (β = 0.0035; p < 0.001) and GMV/TIV ratio (β = 3.61; p = 0.002). GCPL HRF positively correlated with YKL-40 (β = 0.11; p = 0.018) but not with NfLs. OPL-ONL HRF showed a negative correlation with the IgG index (β = -0.23; p = 0.017). Discussion: HRF were significantly increased in RRMS patients compared to healthy controls, particularly in GCPL and INL. Correlations between GCPL HRF and brain volumes suggest a link with inflammatory rather than neurodegenerative processes. GCPL HRF were also associated with YKL-40, a marker of neuroinflammation, but not with NfLs, a marker of axonal damage. Conclusions: Retinal HRF, especially in GCPL, may serve as a biomarker of neuroinflammation rather than neurodegeneration in RRMS patients. Further longitudinal studies are needed to clarify the temporal dynamics and role of HRF in different retinal layers.
Dipartimento di Neuroscienze - DNS
2022
Retinal microglia as a marker of inflammation and neurodegeneration in patients with Multiple Sclerosis.
Background: I foci iper-riflettenti (HRF) retinici sono un biomarcatore in vivo dell'attivazione microgliale nella sclerosi multipla (SM). Studi recenti mostrano un aumento degli HRF nei pazienti con SM rispetto ai controlli sani, con correlazioni a citochine pro-infiammatorie liquorali, attività radiologica e lesioni corticali. Trattamenti come Natalizumab, pur riducendo l’infiammazione periferica, non influenzano gli HRF, indicando un’attivazione microgliale indipendente dall’immunità adattativa. Studi recenti hanno anche rilevato HRF nella retina esterna nei pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR). Scopo dello studio: 1) Esplorare la correlazione tra HRF retinici e volumi cerebrali per valutarne il significato come potenziali marcatori di neurodegenerazione. 2) Analizzare la correlazione tra HRF e marcatori liquorali di neuroinfiammazione (YKL-40) e neurodegenerazione (NfLs), oltre che con l’infiammazione intratecale (indice IgG). 3) Valutare la presenza di HRF nella retina esterna in pazienti SMRR e controlli sani. Materiali e Metodi: È stato condotto uno studio monocentrico su 66 pazienti con SMRR e 33 controlli sani. I criteri di inclusione comprendevano diagnosi di SMRR (criteri McDonald 2017), EDSS < 4 ed età 18-60 anni. I partecipanti sono stati sottoposti a esami neurologici, puntura lombare, OCT a dominio spettrale e risonanza magnetica (RM) cerebrale e midollare. L’OCT ha misurato spessori e volumi retinici tramite scansioni maculari e peripapillari. Gli strati analizzati includevano RNFL, GCL, IPL, INL, OPL e ONL. Gli HRF sono stati conteggiati nei diversi strati da due osservatori indipendenti. GCL e IPL sono stati combinati in GCPL, così come OPL e ONL in OPL-ONL. Nell’INL, gli HRF sono stati suddivisi in base alla vicinanza ai plessi capillari intermedio (ICP), profondo (DCP) e nel restante parenchima retinico (INLc). Le scansioni sono state valutate secondo i criteri OSCAR-IB e standardizzate con protocollo APOSTEL 2.0. La RM ha misurato i volumi di sostanza bianca (WM) e grigia (GM) e identificato lesioni infiammatorie tramite segmentazione manuale e analisi automatizzata. Il liquor cerebrospinale è stato analizzato per neurofilamenti (NfLs) e YKL-40 tramite ELISA. Le analisi statistiche sono state condotte con modelli GEE, aggiustati per età, sesso e storia di neurite ottica (p < 0,05). Risultati: I pazienti SMRR presentavano un numero significativamente maggiore di HRF in tutti gli strati retinici rispetto ai controlli (p < 0,001). Gli HRF del GCPL erano correlati ai volumi di sostanza bianca (β = 0,0022; p < 0,001) e grigia (β = 0,0017; p < 0,001). Gli HRF dell’OPL-ONL erano associati al volume di sostanza grigia (β = 0,0035; p < 0,001) e al rapporto GMV/TIV (β = 3,61; p = 0,002). Gli HRF del GCPL correlavano positivamente con YKL-40 (β = 0,11; p = 0,018), ma non con NfLs. Gli HRF dell’OPL-ONL mostravano una correlazione negativa con l’indice IgG (β = -0,23; p = 0,017). Discussione: Gli HRF retinici erano significativamente aumentati nei pazienti SMRR rispetto ai controlli, in particolare in GCPL e INL. Le correlazioni tra GCPL e volumi cerebrali suggeriscono una relazione con processi infiammatori più che neurodegenerativi. Gli HRF del GCPL erano associati a livelli liquorali di YKL-40, un marker di neuroinfiammazione, ma non ai NfLs, indicatori di danno assonale. Conclusioni: Gli HRF retinici, in particolare quelli del GCPL, potrebbero rappresentare un biomarcatore di neuroinfiammazione piuttosto che neurodegenerazione nei pazienti con SMRR. Ulteriori studi longitudinali e l’uso di Angio-OCT sono necessari per chiarire le dinamiche temporali e il ruolo degli HRF nei diversi strati retinici.
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