The immunoglobulin heavy chain (IGHV) mutational status represents one of the main prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and influences both its biological characteristics and clinical course. Historically, patients with CLL have been divided in two main groups based on the IGHV mutational status: those with mutated IGHV (M-IGHV) which retain a more indolent clinical course, and those with unmutated IGHV (U-IGHV) that instead present a more aggressive one. In the last years, the existence of a third group of patients has emerged, defined has having a “borderline” mutational status (BL-IGHV), showing a percentage of identity in the IGHV gene close to the 98% cutoff compared to the IGHV germline sequence. Moreover, multiple pieces of evidence were published supporting the notion that these patients may represent a biologically distinct subgroup of CLL, characterized by unique epigenomic and transcriptional profiles. Albeit being analyzed by different recent studies, the clinical course of these patients still remains unclear, with often conflicting reports probably due to the rarity of BL-IGHV CLL which represents around 5% of all CLL cases. The aim of this study was to analyze the clinical course of CLL patients with BL-IGHV mutational status through a systematic review and metanalysis of the existing studies that have investigated the clinical characteristics and outcomes of patients with BL-IGHV mutational status thus far published in the literature. Through the implementation of a systematic search strategy we have identified the studies that analyzed the clinical characteristics and outcomes of patients with BL-IGHV mutational status and compared them with M-IGHV and U-IGHV patients. The primary outcome was the analysis of time to first treatment (TTFT) while the secondary outcome was the frequency of patients belonging to the B-cell receptor subset #2 in patients with BL-IGHV mutational status compared with M-IGHV and U-IGHV patients. Two different metanalysis techniques were utilized: the first consisted in the aggregation of the hazard ratios (HR) and odds ratios (OR), while the second in the reconstruction of the individual patient data and the building of cumulative Kaplan-Meier curves for each group. A total of 686 articles were reviewed, 3 of those were eligible for inclusion while 2 more were included in a sensitivity analysis. From the assessment of the studies’ quality a moderate risk of bias emerged for all the studies included. Overall, patients with BL-IGHV mutational status showed a shorter TTFT compared to M-IGHV ones (HR: 2.28; 95% CI: 1.20 – 4.35; p = 0.012), and a trend approaching statistical significance towards a longer TTFT when compared to patients with U-IGHV mutational status (HR: 0.55; 95% CI: 0.30 – 1.03; p = 0.06). Similar results emerged from the reconstruction of cumulative Kaplan-Meier curves from the three studies, with BL-IGHV patients that presented an intermediate TTFT between M-IGHV and U-IGHV ones (median 91.1 months vs. NR, p = 0.003 and 41.1 months, <0.001 respectively). Moreover, the metanalysis confirmed a higher likelihood of belonging to subset #2 for patients with BL-IGHV mutational status (OR: 11.28 vs. M-IGHV e 6.40 vs. U-IGHV). Through the aggregation of three studies, this study reported on the largest cohort of CLL patients with BL-IGHV mutational status thus far present in the literature and permitted for the first time to identify a distinct clinical course for patients with BL-IGHV mutational status, of intermediate severity compared to M-IGHV and U-IGHV patients. The outcomes and characteristics of these patients were superimposable to that of patients with “intermediate-CLL” defined through the study of epigenomic and transcriptional profiles, thus reinforcing the hypothesis that patients with BL-IGHV mutational status may represent a distinct group of CLL with peculiar clinical-biological characteristics.

Lo stato mutazionale delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV) rappresenta uno dei fattori prognostici principali della leucemia linfatica cronica (CLL). I pazienti con CLL sono stati divisi in due gruppi principali definiti sulla base dello stato mutazionale delle IGHV: i pazienti con stato mutazionale mutato (M-IGHV) che presentano un andamento clinico più indolente, e i pazienti con stato mutazionale non mutato (U-IGHV) che invece presentano un decorso di malattia più aggressivo. Negli ultimi anni, tuttavia, è emersa l’esistenza di un terzo gruppo di pazienti, definiti con stato mutazionale “borderline” (BL-IGHV) in quanto presentanti una percentuale di identità nel gene delle IGHV rispetto alla sequenza germinale intorno al cutoff del 98%. Inoltre, diverse evidenze supportano la nozione che questi pazienti possano rappresentare un sottogruppo di CLL biologicamente distinto. Tuttavia, l’andamento clinico di questo gruppo di pazienti resta ancora scarsamente definito con evidenze talora contrastanti tra loro, anche a causa della loro rarità in quanto rappresentano circa il 5% del totale dei pazienti affetti da CLL. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’andamento clinico dei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV attraverso una revisione sistematica. Sono stati individuati gli studi che hanno analizzato gli outcome clinici e le caratteristiche dei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rispetto ai pazienti con stato mutazionale M-IGHV e U-IGHV. L’outcome primario è stato l’analisi del tempo al primo trattamento (TTFT) mentre l’outcome secondario è stato l’analisi della frequenza dei pazienti appartenenti al subset #2 del B-cell receptor nei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV. Due diverse tecniche di metanalisi sono state utilizzate: la prima attraverso l’aggregazione degli hazard ratio (HR) e odds ratio (OR) e la seconda attraverso la ricostruzione dei dati individuali dei pazienti e la compilazione di curve di Kaplan-Meier cumulative per ogni gruppo. Un totale di 686 articoli sono stati revisionati, 3 di questi sono risultati eleggibili mentre altri 2 sono stati inclusi in analisi di sensitività. Dalla valutazione della qualità è emerso un rischio di bias moderato per tutti gli studi. Complessivamente, i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV hanno presentato un TTFT più breve rispetto ai pazienti M-IGHV (HR: 2.28; 95% CI: 1.20 – 4.35; p = 0.012) e un trend approcciante la significatività statistica suggestivo per un TTFT più lungo rispetto ai pazienti con stato mutazionale U-IGHV (HR: 0.55; 95% CI: 0.30 – 1.03; p = 0.06). Risultati simili sono emersi dalla ricostruzione delle curve di Kaplan-Meier cumulative dei tre studi, con i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV che hanno presentato un TTFT intermedio rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV (mediana 91.1 mesi vs. NR, p = 0.003 e 41.1 mesi, <0.001 rispettivamente). Inoltre, la metanalisi ha confermato un maggior rischio di appartenere al subset #2 per i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV (OR: 11.28 vs. M-IGHV e 6.40 vs. U-IGHV). Complessivamente, questo studio ha ricostruito la coorte di pazienti con stato mutazionale BL-IGHV più numerosa finora presente in letteratura e permesso per la prima volta di definire un decorso clinico distinto per i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV, intermedio rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV. Dal confronto coi dati presenti in letteratura, gli outcome e le caratteristiche di questi pazienti sono risultati sovrapponibili al gruppo dei pazienti con “intermediate-CLL” definiti attraverso lo studio dei profili di epigenomica e trascrizionali, rafforzando l’ipotesi che i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rappresentino un gruppo di CLL con caratteristiche clinico-biologiche peculiari.

Caratterizzazione biologica della leucemia linfatica cronica attraverso single-cell RNA sequencing

ANGOTZI, FRANCESCO
2022/2023

Abstract

The immunoglobulin heavy chain (IGHV) mutational status represents one of the main prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and influences both its biological characteristics and clinical course. Historically, patients with CLL have been divided in two main groups based on the IGHV mutational status: those with mutated IGHV (M-IGHV) which retain a more indolent clinical course, and those with unmutated IGHV (U-IGHV) that instead present a more aggressive one. In the last years, the existence of a third group of patients has emerged, defined has having a “borderline” mutational status (BL-IGHV), showing a percentage of identity in the IGHV gene close to the 98% cutoff compared to the IGHV germline sequence. Moreover, multiple pieces of evidence were published supporting the notion that these patients may represent a biologically distinct subgroup of CLL, characterized by unique epigenomic and transcriptional profiles. Albeit being analyzed by different recent studies, the clinical course of these patients still remains unclear, with often conflicting reports probably due to the rarity of BL-IGHV CLL which represents around 5% of all CLL cases. The aim of this study was to analyze the clinical course of CLL patients with BL-IGHV mutational status through a systematic review and metanalysis of the existing studies that have investigated the clinical characteristics and outcomes of patients with BL-IGHV mutational status thus far published in the literature. Through the implementation of a systematic search strategy we have identified the studies that analyzed the clinical characteristics and outcomes of patients with BL-IGHV mutational status and compared them with M-IGHV and U-IGHV patients. The primary outcome was the analysis of time to first treatment (TTFT) while the secondary outcome was the frequency of patients belonging to the B-cell receptor subset #2 in patients with BL-IGHV mutational status compared with M-IGHV and U-IGHV patients. Two different metanalysis techniques were utilized: the first consisted in the aggregation of the hazard ratios (HR) and odds ratios (OR), while the second in the reconstruction of the individual patient data and the building of cumulative Kaplan-Meier curves for each group. A total of 686 articles were reviewed, 3 of those were eligible for inclusion while 2 more were included in a sensitivity analysis. From the assessment of the studies’ quality a moderate risk of bias emerged for all the studies included. Overall, patients with BL-IGHV mutational status showed a shorter TTFT compared to M-IGHV ones (HR: 2.28; 95% CI: 1.20 – 4.35; p = 0.012), and a trend approaching statistical significance towards a longer TTFT when compared to patients with U-IGHV mutational status (HR: 0.55; 95% CI: 0.30 – 1.03; p = 0.06). Similar results emerged from the reconstruction of cumulative Kaplan-Meier curves from the three studies, with BL-IGHV patients that presented an intermediate TTFT between M-IGHV and U-IGHV ones (median 91.1 months vs. NR, p = 0.003 and 41.1 months, <0.001 respectively). Moreover, the metanalysis confirmed a higher likelihood of belonging to subset #2 for patients with BL-IGHV mutational status (OR: 11.28 vs. M-IGHV e 6.40 vs. U-IGHV). Through the aggregation of three studies, this study reported on the largest cohort of CLL patients with BL-IGHV mutational status thus far present in the literature and permitted for the first time to identify a distinct clinical course for patients with BL-IGHV mutational status, of intermediate severity compared to M-IGHV and U-IGHV patients. The outcomes and characteristics of these patients were superimposable to that of patients with “intermediate-CLL” defined through the study of epigenomic and transcriptional profiles, thus reinforcing the hypothesis that patients with BL-IGHV mutational status may represent a distinct group of CLL with peculiar clinical-biological characteristics.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2022
Characterizing accelerated chronic lymohocytic leukemia (aCLL): biological insights from single-cell RNA sequencing
Lo stato mutazionale delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV) rappresenta uno dei fattori prognostici principali della leucemia linfatica cronica (CLL). I pazienti con CLL sono stati divisi in due gruppi principali definiti sulla base dello stato mutazionale delle IGHV: i pazienti con stato mutazionale mutato (M-IGHV) che presentano un andamento clinico più indolente, e i pazienti con stato mutazionale non mutato (U-IGHV) che invece presentano un decorso di malattia più aggressivo. Negli ultimi anni, tuttavia, è emersa l’esistenza di un terzo gruppo di pazienti, definiti con stato mutazionale “borderline” (BL-IGHV) in quanto presentanti una percentuale di identità nel gene delle IGHV rispetto alla sequenza germinale intorno al cutoff del 98%. Inoltre, diverse evidenze supportano la nozione che questi pazienti possano rappresentare un sottogruppo di CLL biologicamente distinto. Tuttavia, l’andamento clinico di questo gruppo di pazienti resta ancora scarsamente definito con evidenze talora contrastanti tra loro, anche a causa della loro rarità in quanto rappresentano circa il 5% del totale dei pazienti affetti da CLL. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’andamento clinico dei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV attraverso una revisione sistematica. Sono stati individuati gli studi che hanno analizzato gli outcome clinici e le caratteristiche dei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rispetto ai pazienti con stato mutazionale M-IGHV e U-IGHV. L’outcome primario è stato l’analisi del tempo al primo trattamento (TTFT) mentre l’outcome secondario è stato l’analisi della frequenza dei pazienti appartenenti al subset #2 del B-cell receptor nei pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV. Due diverse tecniche di metanalisi sono state utilizzate: la prima attraverso l’aggregazione degli hazard ratio (HR) e odds ratio (OR) e la seconda attraverso la ricostruzione dei dati individuali dei pazienti e la compilazione di curve di Kaplan-Meier cumulative per ogni gruppo. Un totale di 686 articoli sono stati revisionati, 3 di questi sono risultati eleggibili mentre altri 2 sono stati inclusi in analisi di sensitività. Dalla valutazione della qualità è emerso un rischio di bias moderato per tutti gli studi. Complessivamente, i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV hanno presentato un TTFT più breve rispetto ai pazienti M-IGHV (HR: 2.28; 95% CI: 1.20 – 4.35; p = 0.012) e un trend approcciante la significatività statistica suggestivo per un TTFT più lungo rispetto ai pazienti con stato mutazionale U-IGHV (HR: 0.55; 95% CI: 0.30 – 1.03; p = 0.06). Risultati simili sono emersi dalla ricostruzione delle curve di Kaplan-Meier cumulative dei tre studi, con i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV che hanno presentato un TTFT intermedio rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV (mediana 91.1 mesi vs. NR, p = 0.003 e 41.1 mesi, <0.001 rispettivamente). Inoltre, la metanalisi ha confermato un maggior rischio di appartenere al subset #2 per i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV (OR: 11.28 vs. M-IGHV e 6.40 vs. U-IGHV). Complessivamente, questo studio ha ricostruito la coorte di pazienti con stato mutazionale BL-IGHV più numerosa finora presente in letteratura e permesso per la prima volta di definire un decorso clinico distinto per i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV, intermedio rispetto ai pazienti M-IGHV e U-IGHV. Dal confronto coi dati presenti in letteratura, gli outcome e le caratteristiche di questi pazienti sono risultati sovrapponibili al gruppo dei pazienti con “intermediate-CLL” definiti attraverso lo studio dei profili di epigenomica e trascrizionali, rafforzando l’ipotesi che i pazienti con stato mutazionale BL-IGHV rappresentino un gruppo di CLL con caratteristiche clinico-biologiche peculiari.
aCLL
CLL
scRNA-seq
TRENTIN, LIVIO
Scuole di Specializzazione
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