Introduction: Diabetes mellitus (DM) is a disease characterized by hyperglycemia, and type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the most common form. Dyslipidemia is an alteration in plasma lipoprotein metabolism that causes excess blood lipid concentration and is a major cardiovascular (CV) risk factor in T2DM. Fibrate treatment additional to statins has shown discordant results in clinical trials, conducted to test their combined efficacy in preventing major cardiovascular events (MACE). A common genetic variant (rs6008845) in the gene coding for PPAR-⍺ influences the ability of fibrates to reduce the incidence of MACE. The MAGNETIC-PPARA trial (ClinicalTrial.gov ID NCT05542147), underway at the AOPD - U.O.C Metabolic Diseases and U.O.C. Clinical Medical 3, aims to analyze the mechanisms by which rs6008845 and five other genetic variants, selected on the basis of their effect on PPARA expression, exert their modulatory effect in the CV response to fenofibrate to promote a precision medicine approach to prescribe fibrates to patients who would benefit most from this cardio-protective drug. Materials and Methods: The trial is a single-center, intervention, pathophysiologic, randomized drug vs placebo, parallel-group, single-blinded study for drug (patient) and double-blinded study for genetics (patient and investigator). 200 patients treated for T2DM were enrolled. Several clinico-biochemical parameters are considered to assess glycemic and lipid control, CV risk factors, and the presence of DM complications. Patient enrollment is finished and follow-up will be completed in May 2025. At the Pharmacogenetics sector of the U.O.C. Laboratory Medicine of the AOPD, the six gene variants were genotyped from DNA extracted from the patients' peripheral blood. The genotypic frequencies were tested for Hardy-Weinberg equilibrium (HWE), haplotype analysis and linkage disequilibrium calculation were conducted. The initial phase involved the evaluation of the possible association between the individual genetic variants considered and the clinical-biochemical parameters studied. Results: All polymorphisms are in Hardy-Weinberg equilibrium (HWE). A marked linkage disequilibrium has been observed between the rs6008845 and rs135549 variants. The rs6008845 (T>C) polymorphism is significantly associated with total cholesterol (p=0.007), LDL cholesterol (p=0.06), and ApoAI (p=0.018), with an increasing trend in these parameters in the presence of the T allele, in either homozygous or heterozygous form. The ratio LDL cholesterol/ApoB shows an increasing trend for the T allele, although not statistically significant (p=0.15), with ApoB levels remaining almost constant. Finally, as regards the polymorphisms associated with PPARA expression in the retina, only the rs135549 shows a trend consistent with the findings for rs6008845, in particular for total cholesterol (p=0.003) and LDL cholesterol (p=0.02) parameters. Discussion: Regarding the rs6008845 polymorphism, T/T homozygous subjects appear to have a more unfavorable lipid pattern for CV risk. However, they are the ones who would benefit most from fenofibrate-statin combination therapy. The LDL/ApoB cholesterol ratio shows an increasing trend in these patients with almost unchanged ApoB levels, which could be indicative of an increase in volume rather than number of LDL particles. Large LDL particles are less atherogenic. The effect of the other polymorphisms considered on clinical and biochemical parameters is more nuanced. Conclusions: These preliminary results, while not explaining the overall CV risk figure, strengthen the biological validity of these pharmacogenetic markers.

Introduzione: Il diabete mellito (DM) è una patologia caratterizzata da iperglicemia e quello di tipo 2 (T2DM) è la forma più comune. La dislipidemia è un’alterazione del metabolismo delle lipoproteine plasmatiche che causa un eccesso di concentrazione di lipidi nel sangue ed è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolari (CV) nel T2DM. Il trattamento combinato fibrati-statine ha mostrato risultati discordanti nei trial clinici condotti per testarne l'efficacia nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Una variante genetica comune (rs6008845) nel gene PPARA influenza la capacità dei fibrati di ridurre l’incidenza di MACE. Il MAGNETIC-PPARA trial (ClinicalTrial.gov ID NCT05542147), in corso presso l’AOPD - U.O.C Malattie del Metabolismo e U.O.C. Clinica Medica 3, si propone di analizzare i meccanismi attraverso cui rs6008845 e altre cinque varianti genetiche, con effetto sull’espressione di PPARA, modulano la risposta CV al fenofibrato per promuovere un approccio di medicina di precisione per prescrivere i fibrati ai pazienti che trarrebbero maggiormente beneficio da questo farmaco cardio-protettivo. Materiali e metodi: Il trial è uno studio monocentrico, di intervento, fisiopatologico, randomizzato farmaco vs placebo, a gruppi paralleli, in singolo cieco per il farmaco (paziente) e a doppio cieco per la genetica (paziente e sperimentatore). Sono stati arruolati 200 pazienti in trattamento per il T2DM. Vengono considerati numerosi parametri clinico-biochimici per valutare il controllo glicemico e lipidico, i fattori di rischio CV e la presenza di complicanze del DM. L’arruolamento dei pazienti risulta terminato e si sta completando il follow-up (termine previsto: 05/2025). Presso il settore di Farmacogenetica dell’U.O.C. Medicina di Laboratorio dell’AOPD sono state genotipizzate le sei varianti geniche a partire da DNA estratto dal sangue periferico dei pazienti. Le frequenze genotipiche sono state testate per l’equilibrio di Hardy-Weinberg (HWE) e sono stati condotti l’analisi degli aplotipi e il calcolo del linkage disequilibrium. La fase iniziale prevedeva la valutazione della possibile associazione tra le singole varianti genetiche considerate e i parametri clinico-biochimici previsti dal trial. Risultati: Tutti i polimorfismi sono risultati in HWE. Si è rilevato un marcato linkage disequilibrium tra le varianti rs6008845 e rs135549. Il polimorfismo rs6008845 (T>C) risulta significativamente associato con i parametri colesterolo totale (p=0,007), colesterolo LDL (p=0,06), e ApoAI (p=0,018), con un trend in aumento di questi in presenza dell’allele T in omozigosi o in eterozigosi. Il rapporto tra colesterolo LDL e ApoB mostra un trend in aumento per l’allele T, anche se non statisticamente significativo (p=0,15), con valori di ApoB che si mantengono pressocché costanti. Infine, considerando i polimorfismi associati all’espressione di PPARA nella retina, solo l’rs135549 mostra un trend concorde con quanto osservato per l’rs6008845, in particolare per quanto riguarda i parametri colesterolo totale (p=0,003) e colesterolo LDL (0,02). Discussione: Per quanto riguarda il polimorfismo rs6008845, i soggetti omozigoti T/T sembrano presentare un assetto lipidico più sfavorevole per il rischio CV. Tuttavia, sono coloro che gioverebbero maggiormente dalla terapia combinata fenofibrato-statina. Il rapporto colesterolo LDL/ApoB mostra un trend in aumento in questi pazienti con livelli di ApoB pressoché invariati, che potrebbe essere indicativo di un aumento di volume piuttosto che di numero delle particelle LDL, che risultano meno aterogene. L’effetto degli altri polimorfismi considerati sui parametri clinici e biochimici risulta più sfumato. Conclusioni: Questi risultati preliminari, pur non spiegando il dato complessivo sul rischio CV, rafforzano la validità biologica di questi marcatori farmacogenetici.

CAN A PHARMACOGENETICALLY TAILORED THERAPY WITH FENOFIBRATE REDUCE MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND HYPERLIPIDEMIA? THE MAGNETIC PPARA TRIAL: PRELIMINARY RESULTS.

GIORDANO, MARTINA
2022/2023

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus (DM) is a disease characterized by hyperglycemia, and type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the most common form. Dyslipidemia is an alteration in plasma lipoprotein metabolism that causes excess blood lipid concentration and is a major cardiovascular (CV) risk factor in T2DM. Fibrate treatment additional to statins has shown discordant results in clinical trials, conducted to test their combined efficacy in preventing major cardiovascular events (MACE). A common genetic variant (rs6008845) in the gene coding for PPAR-⍺ influences the ability of fibrates to reduce the incidence of MACE. The MAGNETIC-PPARA trial (ClinicalTrial.gov ID NCT05542147), underway at the AOPD - U.O.C Metabolic Diseases and U.O.C. Clinical Medical 3, aims to analyze the mechanisms by which rs6008845 and five other genetic variants, selected on the basis of their effect on PPARA expression, exert their modulatory effect in the CV response to fenofibrate to promote a precision medicine approach to prescribe fibrates to patients who would benefit most from this cardio-protective drug. Materials and Methods: The trial is a single-center, intervention, pathophysiologic, randomized drug vs placebo, parallel-group, single-blinded study for drug (patient) and double-blinded study for genetics (patient and investigator). 200 patients treated for T2DM were enrolled. Several clinico-biochemical parameters are considered to assess glycemic and lipid control, CV risk factors, and the presence of DM complications. Patient enrollment is finished and follow-up will be completed in May 2025. At the Pharmacogenetics sector of the U.O.C. Laboratory Medicine of the AOPD, the six gene variants were genotyped from DNA extracted from the patients' peripheral blood. The genotypic frequencies were tested for Hardy-Weinberg equilibrium (HWE), haplotype analysis and linkage disequilibrium calculation were conducted. The initial phase involved the evaluation of the possible association between the individual genetic variants considered and the clinical-biochemical parameters studied. Results: All polymorphisms are in Hardy-Weinberg equilibrium (HWE). A marked linkage disequilibrium has been observed between the rs6008845 and rs135549 variants. The rs6008845 (T>C) polymorphism is significantly associated with total cholesterol (p=0.007), LDL cholesterol (p=0.06), and ApoAI (p=0.018), with an increasing trend in these parameters in the presence of the T allele, in either homozygous or heterozygous form. The ratio LDL cholesterol/ApoB shows an increasing trend for the T allele, although not statistically significant (p=0.15), with ApoB levels remaining almost constant. Finally, as regards the polymorphisms associated with PPARA expression in the retina, only the rs135549 shows a trend consistent with the findings for rs6008845, in particular for total cholesterol (p=0.003) and LDL cholesterol (p=0.02) parameters. Discussion: Regarding the rs6008845 polymorphism, T/T homozygous subjects appear to have a more unfavorable lipid pattern for CV risk. However, they are the ones who would benefit most from fenofibrate-statin combination therapy. The LDL/ApoB cholesterol ratio shows an increasing trend in these patients with almost unchanged ApoB levels, which could be indicative of an increase in volume rather than number of LDL particles. Large LDL particles are less atherogenic. The effect of the other polymorphisms considered on clinical and biochemical parameters is more nuanced. Conclusions: These preliminary results, while not explaining the overall CV risk figure, strengthen the biological validity of these pharmacogenetic markers.
2022
CAN A PHARMACOGENETICALLY TAILORED THERAPY WITH FENOFIBRATE REDUCE MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND HYPERLIPIDEMIA? THE MAGNETIC PPARA TRIAL: PRELIMINARY RESULTS.
Introduzione: Il diabete mellito (DM) è una patologia caratterizzata da iperglicemia e quello di tipo 2 (T2DM) è la forma più comune. La dislipidemia è un’alterazione del metabolismo delle lipoproteine plasmatiche che causa un eccesso di concentrazione di lipidi nel sangue ed è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolari (CV) nel T2DM. Il trattamento combinato fibrati-statine ha mostrato risultati discordanti nei trial clinici condotti per testarne l'efficacia nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Una variante genetica comune (rs6008845) nel gene PPARA influenza la capacità dei fibrati di ridurre l’incidenza di MACE. Il MAGNETIC-PPARA trial (ClinicalTrial.gov ID NCT05542147), in corso presso l’AOPD - U.O.C Malattie del Metabolismo e U.O.C. Clinica Medica 3, si propone di analizzare i meccanismi attraverso cui rs6008845 e altre cinque varianti genetiche, con effetto sull’espressione di PPARA, modulano la risposta CV al fenofibrato per promuovere un approccio di medicina di precisione per prescrivere i fibrati ai pazienti che trarrebbero maggiormente beneficio da questo farmaco cardio-protettivo. Materiali e metodi: Il trial è uno studio monocentrico, di intervento, fisiopatologico, randomizzato farmaco vs placebo, a gruppi paralleli, in singolo cieco per il farmaco (paziente) e a doppio cieco per la genetica (paziente e sperimentatore). Sono stati arruolati 200 pazienti in trattamento per il T2DM. Vengono considerati numerosi parametri clinico-biochimici per valutare il controllo glicemico e lipidico, i fattori di rischio CV e la presenza di complicanze del DM. L’arruolamento dei pazienti risulta terminato e si sta completando il follow-up (termine previsto: 05/2025). Presso il settore di Farmacogenetica dell’U.O.C. Medicina di Laboratorio dell’AOPD sono state genotipizzate le sei varianti geniche a partire da DNA estratto dal sangue periferico dei pazienti. Le frequenze genotipiche sono state testate per l’equilibrio di Hardy-Weinberg (HWE) e sono stati condotti l’analisi degli aplotipi e il calcolo del linkage disequilibrium. La fase iniziale prevedeva la valutazione della possibile associazione tra le singole varianti genetiche considerate e i parametri clinico-biochimici previsti dal trial. Risultati: Tutti i polimorfismi sono risultati in HWE. Si è rilevato un marcato linkage disequilibrium tra le varianti rs6008845 e rs135549. Il polimorfismo rs6008845 (T>C) risulta significativamente associato con i parametri colesterolo totale (p=0,007), colesterolo LDL (p=0,06), e ApoAI (p=0,018), con un trend in aumento di questi in presenza dell’allele T in omozigosi o in eterozigosi. Il rapporto tra colesterolo LDL e ApoB mostra un trend in aumento per l’allele T, anche se non statisticamente significativo (p=0,15), con valori di ApoB che si mantengono pressocché costanti. Infine, considerando i polimorfismi associati all’espressione di PPARA nella retina, solo l’rs135549 mostra un trend concorde con quanto osservato per l’rs6008845, in particolare per quanto riguarda i parametri colesterolo totale (p=0,003) e colesterolo LDL (0,02). Discussione: Per quanto riguarda il polimorfismo rs6008845, i soggetti omozigoti T/T sembrano presentare un assetto lipidico più sfavorevole per il rischio CV. Tuttavia, sono coloro che gioverebbero maggiormente dalla terapia combinata fenofibrato-statina. Il rapporto colesterolo LDL/ApoB mostra un trend in aumento in questi pazienti con livelli di ApoB pressoché invariati, che potrebbe essere indicativo di un aumento di volume piuttosto che di numero delle particelle LDL, che risultano meno aterogene. L’effetto degli altri polimorfismi considerati sui parametri clinici e biochimici risulta più sfumato. Conclusioni: Questi risultati preliminari, pur non spiegando il dato complessivo sul rischio CV, rafforzano la validità biologica di questi marcatori farmacogenetici.
PPARA
Diabetes mellitus
Dyslipidemia
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/83849