Relazione tra patologia molecolare e connettività cerebrale in pazienti con malattia di Alzheimer

Alzheimer’s disease (AD) can be thought of as a network syndrome disorder. A plethora of literature suggests that the pathophysiological cascade of events associated with AD is accompanied by alterations in both structural and functional brain connectivity. Here, structural connectivity (SC) refers to the connection of different brain regions through white matter tracts, whereas functional connectivity (FC) refers to the temporal correlation in activity of these regions. Specifically, the early accumulation of amyloid-beta (Aβ) and tau, the key molecular hallmarks of AD, is associated with alterations in brain network connectivity. Notably, AD is a heterogeneous disease, both in terms of clinical phenotype and biological characterization. Among clinically diagnosed AD patients, individuals with tau accumulation but no evidence of Aβ are not uncommon (around 20%). However, alterations of connectivity associated with this particular molecular configuration are not totally understood. Unravelling whether these patients, who exhibit a clinical profile suggestive of AD but an atypical molecular profile, show specific pattern of connectivity alterations could help refine the characterization of this particular phenotype. Heterogeneous connectivity patterns would suggest multiple pathophysiological mechanisms, while common connectivity alterations could indicate a shared pathophysiological profile within this group. Based on these premises, this thesis aimed to assess whether connectivity profiles derived from functional magnetic resonance imaging and diffusion magnetic resonance imaging differ between typical AD individuals (characterized by evidence of both Aβ and tau accumulation) and those with an atypical profile (no evidence of Aβ but the presence of tau accumulation; usually referred to as suspected non-AD pathology (SNAP)). We used SC and FC gradients derived from a cognitively unimpaired (CU) control group. AD continuum patients were classified using the ATN scheme, specifically based on cerebrospinal accumulation levels of Aβ42 and P-tau181. The study focused on the prodromal stages of AD (Braak stages I-III) and included subjects classified as CU, subjective cognitive decline, early-mild cognitive impairment, and late-MCI, while excluding those with a formal AD diagnosis. Our results did not show significant differences in SC gradients between groups. However, FC gradients revealed that the SNAP group exhibited altered connectivity patterns along the temporo-occipital axis (p<0.05, FDR-corrected) compared to individuals with a typical AD molecular profile (A+T+). Groups-specific associations were also found between cognitive performance and connectivity gradients mapping, with the A-T+ group having the memory mapped in occipital regions, whereas A+T+ patients exhibited gradient-cognitive coupling within parietal and temporal regions corresponding to the default mode network, the most vulnerable circuit in typical AD patients. Partial least square correlation analysis revealed that the SC gradient, when aligned with the FC within this temporo-occipital axis, differed between groups, supporting the previous FC findings. These findings suggest that SNAP individuals are more homogeneous than expected in terms of connectivity alterations, implying that the pathophysiological mechanisms associated with tau accumulation in the absence of Aβ might map onto specific pathways. This relationship may be independent of the underlying pathophysiological mechanisms, suggesting a common substrate for SNAP patients.

La malattia di Alzheimer (AD) può essere concepita come una sindrome da disfunzione di reti cerebrali. Una vasta letteratura suggerisce che la cascata patofisiologica di eventi associati ad AD è accompagnata da alterazioni nella connettività cerebrale sia strutturale che funzionale. In questo contesto, la connettività strutturale (SC) si riferisce alla connessione tra diverse aree cerebrali attraverso i tratti di materia bianca, mentre la connettività funzionale (FC) si riferisce alla correlazione temporale dell’attività di queste aree. In particolare, l'accumulo precoce di amiloide-beta (Aβ) e tau, che rappresentano i principali biomarker della AD, è associato ad alterazioni nella connettività delle reti cerebrali. È importante notare che la AD è una malattia eterogenea, sia in termini di fenotipo clinico che di caratterizzazione biologica. Tra i pazienti con diagnosi clinica di AD, non sono rari gli individui con accumulo di tau ma senza evidenza di Aβ (circa il 20%). Tuttavia, le alterazioni della connettività associate a questa particolare configurazione molecolare non sono ancora completamente comprese. Capire se questi pazienti, che mostrano un profilo clinico suggestivo di AD ma un profilo molecolare atipico, presentino pattern specifici di alterazioni nella connettività potrebbe aiutare a perfezionare la caratterizzazione di questo particolare fenotipo. Pattern eterogenei di connettività suggerirebbero molteplici meccanismi patofisiologici, mentre alterazioni comuni nella connettività potrebbero indicare un profilo patofisiologico condiviso all'interno di questo gruppo. Sulla base di tali premesse, questa tesi si propone di valutare se i profili di connettività derivati dalla risonanza magnetica funzionale (fMRI) e dalla risonanza magnetica con diffusione (dMRI) differiscano tra i pazienti con AD tipica (caratterizzati da evidenza di accumulo sia di Aβ che di tau) e quelli con un profilo atipico (assenza di Aβ ma presenza di accumulo di tau; solitamente indicati come sospetta patologia non-AD (SNAP)). Abbiamo utilizzato gradienti di SC e FC, derivati da un gruppo di controllo cognitivamente integro (CU). I pazienti nel continuum dell’AD sono stati classificati utilizzando lo schema ATN, basato in particolare sui livelli di accumulo di Aβ42 e P-tau181 nel liquido cerebrospinale. Lo studio si è concentrato sulle fasi prodromiche dell’AD (stadi di Braak I-III) e ha incluso soggetti classificati come CU, decadimento cognitivo soggettivo e decadimento cognitivo lieve (precoce e tardivo). I nostri risultati non hanno mostrato differenze significative nei gradienti di SC tra i gruppi. Tuttavia, i gradienti di FC hanno rivelato che il gruppo SNAP presentava pattern alterati di connettività lungo l'asse temporo-occipitale (p<0,05, corretto per FDR) rispetto agli individui con un profilo molecolare tipico di AD (A+T+). Sono state riscontrate correlazioni specifiche per gruppo tra le prestazioni cognitive e la mappatura dei gradienti di connettività, con il gruppo A-T+ che mostrava una mappatura della memoria nelle regioni occipitali, mentre i pazienti A+T+ presentavano un accoppiamento gradiente-cognizione nelle regioni parietali e temporali, corrispondenti al default mode network, il circuito più vulnerabile nei pazienti con AD tipico. L'analisi di correlazione canonica con minimi quadrati parziali ha rivelato che il gradiente di SC, quando allineato con quello di FC lungo questo asse temporo-occipitale, differiva tra i gruppi, supportando i precedenti risultati relativi alla FC. Questi risultati suggeriscono che gli individui SNAP siano più omogenei di quanto previsto in termini di alterazioni della connettività, implicando che i meccanismi patofisiologici associati all'accumulo di tau in assenza di Aβ potrebbero mapparsi su specifiche reti cerebrali. Questa relazione potrebbe essere indipendente dai meccanismi patofisiologici sottostanti, suggerendo un substrato comune.