Model-informed methodologies to optimize insulin dosing for high-fat and high-protein meals in individuals with type 1 diabetes

For individuals diagnosed with Type 1 Diabetes (T1D), effective insulin therapy is crucial for maintaining Blood Glucose (BG) levels within the target range, thus reducing the risk of both acute and chronic complications associated with diabetes. Since their pancreas no longer produces insulin, they rely on external insulin intake to regulate BG. Daily insulin administration is usually done via Multiple Daily Injections (MDI), using insulin pens, or Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) using Insulin Pumps (IP). The treatment is complemented with a BG monitoring technology, such as glucometers to sample capillary glucose and Continuous Glucose Monitoring (CGM) devices to measure subcutaneous glucose. Despite the great technological progress, most of the patients affected by diabetes still fail to achieve their glycemic goals, mainly due to poor postprandial BG control. One of the reasons is that available insulin dosing strategies are based solely on carbohydrate counting to determine prandial insulin requirements. This approach is suboptimal, since it does not account for the influence of fat and protein on glycemic excursion. In fact, these two macronutrients are known to delay glucose absorption and increase insulin resistance, and thus, their presence can lead to early hypoglycemia and/or delayed and sustained postprandial hyperglycemia if not considered in the treatment. To date, some studies have been conducted to propose insulin adjustments based on meal composition. They demonstrated that the Dual-wave Bolus (DWB) insulin strategy, combining a square-wave and a standard bolus using CSII, proved to be a good strategy to address complex meals. However, the sample sizes were relatively small and the studies were heterogeneous, making it difficult to define clear guidelines for the DWB strategy. In this optic, a methodology to infer meal macronutrient composition or to perform meal classification exploiting minimally invasive data (such as CGM and IP infusion profiles) acquired in real-life conditions would be useful to develop individualized and adaptive DWB strategies. This thesis addresses this gap through an explorative analysis based on model-driven machine learning approaches. Specifically, we exploited features derived from parameters of the Minimally-invasive Oral Minimal Model (MI-OMM), a physiologically-based model describing glucose and insulin interactions from CGM and IP data in individuals with T1D. The model was identified in a dataset comprising individuals with T1D, where macronutrient content of each meal was recorded alongside minimally invasive data under free living conditions. Both supervised and unsupervised learning techniques were evaluated. Supervised learning showed limited performance caused by the variability of meal effects on individual postprandial BG excursion, making the macronutrient content label unreliable. On the contrary, unsupervised methods, especially k-means, that circumvent these issues, effectively separated meals into two groups: one characterized by higher macronutrient content (fat, protein, carbohydrates) and the other by lower content. The proposed model-based methodology was further validated in silico using the UVa/Padova T1D Simulator. Despite its strong limitations, simulations confirmed that the DWB strategy improved postprandial glycemic control in complex meals rich in protein and fat. Overall, this model-based classification framework added predictive value in identifying meals with special insulin requirements. This methodology has the potential to drive the change in insulin therapies that go beyond carbohydrate counting, highlighting the importance of considering fat and protein when optimizing insulin dosing.

Per gli individui con diagnosi di Diabete di Tipo 1 (T1D), una terapia insulinica efficace è cruciale per mantenere i livelli di glicemia (BG) entro il range target e ridurre il rischio di complicanze acute e croniche del diabete. Poiché il loro pancreas non produce insulina, dipendono dall’assunzione esogena per regolare la BG. La somministrazione spesso avviene tramite Iniezioni Multiple Giornaliere (MDI), utilizzando penne insuliniche, oppure attraverso Infusione Sottocutanea Continua di Insulina (CSII) con microinfusori (IP). Il trattamento è integrato da tecnologie di monitoraggio della BG, come glucometri per il campionamento della glicemia capillare e i sistemi di Monitoraggio Continuo del Glucosio (CGM) per la misura del glucosio sottocutaneo. Nonostante i grandi progressi tecnologici, gran parte dei pazienti non raggiunge gli obiettivi glicemici, principalmente a causa del difficile controllo della glicemia postprandiale. Una delle ragioni è che le strategie disponibili per il calcolo della dose insulinica si basano solo sul conteggio dei carboidrati per stabilire il fabbisogno prandiale, trascurando l’influenza di grassi e proteine sull’escursione glicemica. Infatti, questi sono noti per ritardare l’assorbimento del glucosio e aumentare la resistenza insulinica e, quindi, possono causare ipoglicemia precoce e/o iperglicemia postprandiale tardiva e prolungata, se non considerati. Alcuni studi sono stati condotti per proporre aggiustamenti insulinici che si basano sulla composizione del pasto. Hanno dimostrato che la strategia insulinica del Bolo a Onda Doppia (DWB), che combina un bolo standard e un bolo a onda quadra mediante CSII, si è rivelata una buona strategia per trattare pasti complessi. Tuttavia, le ridotte popolazioni studiate e l’eterogeneità degli studi rendono difficile definire linee guida chiare per il DWB. In quest’ottica, una metodologia per stimare la composizione in macronutrienti dei pasti o di classificarli usando dati minimamente invasivi (come CGM e IP) raccolti in condizioni di vita quotidiana potrebbe rivelarsi utile per sviluppare strategie DWB individualizzate e adattive. Questa tesi affronta tale lacuna con un’analisi esplorativa basata su approcci di machine learning basati su modelli. In particolare, sono state sfruttate feature derivate da parametri del Minimally-invasive Oral Minimal Model (MI-OMM), un modello basato sulla fisiologia che descrive interazioni del glucosio e dell’insulina da dati CGM e IP in soggetti con T1D. Il modello è stato identificato in un dataset con individui con T1D, in cui il contenuto in macronutrienti di ogni pasto è stato registrato insieme a dati minimamente invasivi raccolti in condizioni di vita quotidiana. Sono state valutate sia tecniche di apprendimento supervisionato che non. L’apprendimento supervisionato ha mostrato prestazioni limitate a causa della variabilità degli effetti dei pasti sull’escursione postprandiale individuale, rendendo inaffidabile l’etichettatura sul contenuto dei macronutrienti. D'altra parte, i metodi non supervisionati, in particolare il k-means, che aggirano tali problemi, hanno permesso di separare i pasti in due gruppi: uno con un più alto contenuto di macronutrienti (grassi, proteine, carboidrati) e l’altro con un contenuto più basso. La metodologia proposta, basata sul modello, è stata validata in silico utilizzando il simulatore UVa/Padova. Nonostante le forti limitazioni, le simulazioni confermano che il DWB migliora il controllo glicemico postprandiale per pasti complessi ricchi di proteine e grassi. Nel complesso, questo framework di classificazione supportato da un modello ha aggiunto un valore predittivo nell’identificazione di pasti con particolari esigenze insuliniche. Tale metodologia può spingere il cambiamento delle terapie insuliniche andando oltre il conteggio dei carboidrati, sottolineando l’importanza di considerare grassi e proteine nella strategia insulinica.