The Role of MicroRNAs in Muscle Atrophy Induced by Amyotrophic Lateral Sclerosis and Their Involvement in Cellular Communication

Skeletal muscle accounts for approximately 40% of total body mass and plays a key role in movement and energy metabolism. Muscle atrophy, defined as the loss of muscle mass, is associated with reduced quality of life, increased morbidity, and higher mortality. It results from an imbalance between protein synthesis and degradation, influenced by aging, oxidative stress, and inflammation. Muscle atrophy occurs both in neuromuscular disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and during physiological aging, leading to sarcopenia. Both processes share common features including oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and degeneration of neuromuscular junctions (NMJs), which compromise muscle function. Recent studies have highlighted the role of skeletal muscle as a secretory organ, capable of releasing molecules including microRNAs (miRNAs), which regulate gene expression and are involved in NMJ maintenance and muscle mass regulation. Some miRNAs, known as myomiRs, are muscle-specific and contribute to myogenesis, muscle regeneration, and atrophy. In the context of the described thesis, the role of miRNAs secreted by myoblasts (immature muscle cells) was investigated. In particular: miR-26a promotes myogenesis and supports motoneuron development. miR-431-5p enhancer motoneuron differentiation. Furthermore, the impact of these miRNAs on mitochondrial morphology was explored to understand their role in regulating mitochondrial dynamics (including fission, fusion, and structural integrity) in skeletal muscle cells.

Il muscolo scheletrico rappresenta circa il 40% del peso corporeo e svolge un ruolo fondamentale nel movimento e nel metabolismo energetico. L'atrofia muscolare, ovvero la perdita di massa muscolare, è legata a una ridotta qualità della vita e a un aumento della morbilità e mortalità. Può derivare da un disequilibrio tra sintesi e degradazione proteica, influenzato da invecchiamento, stress ossidativo e infiammazione. L'atrofia muscolare è comune sia in malattie neuromuscolari come la SLA (sclerosi laterale amiotrofica), sia durante l'invecchiamento fisiologico, che porta alla sarcopenia. Entrambi i processi condividono alterazioni come stress ossidativo, disfunzioni mitocondriali e perdita delle giunzioni neuromuscolari (NMJ), con conseguenze sulla funzionalità muscolare. Recenti studi hanno evidenziato il ruolo del muscolo nella secrezione di molecole, tra cui i microRNA (miRNA), che regolano l’espressione genica e sono coinvolti nella funzione e mantenimento delle NMJ e nella regolazione della massa muscolare. Alcuni miRNA, chiamati myomiRs, sono specifici del muscolo scheletrico e influenzano la miogenesi, la rigenerazione muscolare e l’atrofia. Nel contesto della tesi descritta, è stato studiato il ruolo dei miRNA secreti dai mioblasti (cellule muscolari immature). In particolare: miR-26a migliora la miogenesi e lo sviluppo dei motoneuroni. miR-431-5p facilita la differenziazione dei motoneuroni. Inoltre, è stata indagata l’influenza dei miRNA sulla morfologia mitocondriale, per comprendere il loro ruolo nella regolazione della dinamica mitocondriale (fissione, fusione e integrità strutturale) nei muscoli.