La chinasi di adesione focale (FAK) nella Leucemia Linfatica Cronica: relazione con ROR1 e implicazioni terapeutiche

Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a neoplasm of B lymphocytes whose progression depends on the microenvironment, which supports their survival, proliferation, and migration into lymphoid tissues. In this context, the non-receptor tyrosine kinase FAK (Focal Adhesion Kinase) and the receptor ROR1 (Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1) emerge as key regulators. Our study focused on the possible functional interaction between ROR1 and FAK in CLL. We observed a positive correlation between ROR1 levels and FAK phosphorylation at site Y397 in B cells from CLL patients. Stimulation with Wnt5a, a ROR1 ligand, led to a significant increase in FAK activation, indicating a relationship between the two proteins. Intraclonal analyses showed that FAK and ROR1 are overexpressed in the proliferative fraction, composed of cells that have recently exited lymphoid tissues, suggesting a role for the ROR1–FAK axis in migration processes. In patients treated with ibrutinib, we observed an increase in activated FAK and ROR1 during the transient lymphocytosis associated with treatment, caused by the mobilization of leukemic cells from tissues to blood. Our data support the hypothesis that the ROR1–FAK axis contributes to leukemic cell survival and mobilization, thus representing a potential therapeutic target in CLL.

La Leucemia Linfatica Cronica (LLC) è una neoplasia dei linfociti B la cui progressione dipende dal microambiente, che ne sostiene sopravvivenza, proliferazione e migrazione nei tessuti linfoidi. In questo contesto, la tirosin-chinasi non recettoriale FAK (Focal Adhesion Kinase) e il recettore ROR1 (Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1) emergono come regolatori chiave. Il nostro studio si è focalizzato sulla possibile interazione funzionale tra ROR1 e FAK nella LLC. Abbiamo osservato una correlazione positiva tra i livelli di ROR1 e la fosforilazione di FAK al sito Y397 nelle cellule B di pazienti affetti da LLC. La stimolazione con Wnt5a, ligando di ROR1, determina un significativo incremento dell’attivazione di FAK, indicando una relazione tra le due proteine. Analisi intraclonali hanno mostrato che FAK e ROR1 sono sovraespresse nella frazione proliferativa, composta da cellule recentemente uscite dal tessuto linfoide, suggerendo un ruolo dell'asse ROR1-FAK nei processi di migrazione. Nei pazienti trattati con ibrutinib, abbiamo osservato un aumento di FAK attivata e ROR1 durante la linfocitosi transitoria associata al trattamento, causata dalla mobilizzazione delle cellule leucemiche dai tessuti al sangue. I nostri dati supportano l'ipotesi che l'asse ROR1-FAK contribuisca alla sopravvivenza e mobilizzazione delle cellule leucemiche, configurandosi come potenziale bersaglio terapeutico nella LLC.