Studio meccanicistico su legame e attivazione dello iodio molecolare con gli antagonisti dell'ipertiroidismo e i loro selenoderivati

Iodine is an essential element for the organism, in particular for the thyroid gland. In fact, it is necessary for the synthesis of thyroid hormones T4 and T3, which contain 4 and 3 iodine atoms, respectively. The synthesis is catalyzed by thyroid peroxidase. An overproduction of thyroid hormones leads to hyperthyroidism. The symptoms of this pathological condition are weight loss, tachycardia, heat intolerance and, eventually, exophthalmos and goitre. Drugs like methimazole and propylthiouracil are commonly used for the hyperthyroidism treatment, but their exact mechanism of action remains elusive. These compounds feature a thiourea group which may bind the eme group of the thyroid peroxidase. In addition, their selenium analogues have also attracted attention due to their additional antioxidant properties, potentially mimicking the glutathione peroxidase enzyme. This Thesis is focused on the molecular interaction between molecular iodine and the antagonists of hyperthyroism along with their selenium-based derivatives. A benchmarked computational protocol was set up to investigate their structure and reactivity properties with iodine. The major goal was to understand the role of the chalcogen atom (sulfur or selenium) and the effect of the methyl substituents in the interaction with iodine in order to rationalize their molecular mechanisms.

Lo iodio è un elemento essenziale per l’organismo, in particolare per la tiroide. Infatti, è necessario per la sintesi degli ormoni tiroidei T4 e T3, che contengono, rispettivamente, 4 e 3 atomi di iodio. La loro sintesi è catalizzata dalla tireoperossidasi. Una produzione eccessiva di ormoni tiroidei porta alla condizione di iperiroidismo. I sintomi di questa patologia sono perdita di peso, tachicardia, intolleranza al calore e, talvolta, esoftalmo e gozzo tiroideo. Metimazolo e propiltiouracile sono comunemente usati come principi attivi nel trattamento dell’ipertiroidismo, ma il loro meccasimo di azione non è chiaro. La tiourea è il gruppo funzionale di queste molecole ed è stato ipotizzato che sia responsabile dell’inibizione della tireoperossidasi tramite coordinazione al gruppo eme. Inoltre, i selenoderivati di questi farmaci sono stati oggetto di studio per le loro possibili proprietà aggiuntive antiossidanti con un meccanismo simile a quello della glutatione perossidasi. Questo lavoro di Tesi è focalizzato sull’interazione di iodio molecolare con gli antagonisti dell’ipertiroidismo e i loro selenoderivati. Un protocollo computazionale è stato costruito e validato per studiare la loro struttura e la loro reattività con lo iodio molecolare. L’obiettivo principale è la comprensione del ruolo del calcogeno (zolfo o selenio) e l’effetto dei sostituenti metilici nell’interazione con lo iodio in modo da raggiungere una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari di queste specie.