Coniugazione di proteine e unità cap-0 a complessi carbenici N-eterociclici di metalli di transizione biologicamente attivi

Over the years, pharmaceutical research has increasingly focused on developing new strategies to enhance the antitumor activity of metallodrugs while minimizing their side effects. Among the most promising approaches are the modification of the metal center, encapsulation in nanocarriers, and bioconjugation. The latter strategy is the central focus of this thesis work, which involves the formation of a covalent bond between a molecule and a biomolecule, such as carbohydrates, lipids, nucleic acids or proteins. The first project concerns the photo-bioconjugation of metal complexes to proteins, using aryl azides as photoreactive groups attached to N-heterocyclic carbene ligands. The stability of the complexes under photoreaction conditions and their lipophilicity were studied as preliminary tests for the photo-bioconjugation reaction. Successful conjugation was confirmed using analytical techniques such as ICP-MS and MALDI-TOF. The second project focuses on the synthesis of transition metal complexes coordinated to a biologically relevant molecule, 2’,3’,5’-tri-O-acetyl-7-methylguanosine, which mimics the structure of the mRNA cap-0. Both approaches aim to improve the selectivity of the complexes toward specific molecular targets and to enhance their antitumor efficacy.

Nel corso degli anni, la ricerca in ambito farmaceutico si è orientata verso lo sviluppo di nuove strategie per migliorare l’attività antitumorale dei metallofarmaci e a ridurne gli effetti collaterali. Tra gli approcci più promettenti risultano la modifica del centro metallico, l’incapsulamento in nanocarrier e la bioconiugazione. Quest’ultima strategia rappresenta il centro del presente lavoro di tesi, che consiste nella formazione di un legame covalente tra una molecola e una, come carboidrati, lipidi, acidi nucleici o proteine. Il primo progetto riguarda la fotobioconiugazione di complessi metallici a proteine, mediante l’impiego di azidi ariliche come gruppi fotoreattivi presenti su leganti carbeni N-eterociclici. Si è studiata la stabilità dei complessi nelle condizioni della fotoreazione e la loro lipofilicità, come test preliminari alla reazione di fotobioconiugazione. L’avvenuta coniugazione è stata confermata mediante tecniche analitiche quali ICP-MS e MALDI-TOF. Il secondo progetto si concentra sulla sintesi di complessi di metalli di transizione coordinati a una molecola biologicamente rilevante, 2’,3’,5’-tri-O-acetyl-7-methylguanosine, che riproduce la struttura del cap-0 dell’mRNA. Entrambi gli approcci mirano a migliorare la selettività verso il bersaglio molecolare desiderato e a potenziare l’efficacia antitumorale dei complessi sviluppati.