Clinically actionable genomic alterations in breast cancer brain metastases: A Multi-Institutional Retrospective Study

Background: Brain metastases (BMs) represent a common complication of metastatic breast cancer (BC) and a major source of morbidity and mortality in metastatic BC patients. In the era of precision medicine, genomic analyses play a relevant role in guiding the personalization of therapeutic decision-making and molecular profiling of BMBC may offer additional prognostic and predictive insights, potentially guiding targeted therapeutic approaches. Aim: In this context, the present study aims to assess the genomic profile of BCBMs and describe clinically actionable targets using comprehensive genomic profiling. Methods: This retrospective multicenter study included BC patients undergoing neurosurgery at three institutions between 2003 and 2019. Clinicopathological data were retrospectively collected. Archival formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) BM samples were centralized for analysis with next-generation sequencing (NGS). Actionable alterations were defined as ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) class I/II alterations. Results: Among 88 archival BCBM samples collected, 56 were evaluable for NGS. ESCAT I/II actionable alterations were detected in 66% (n = 37) of all BCBMs. The most frequently detected alterations were in genes involved in the homologous-recombination repair (HRR) pathway and the PIK3CA/AKT1/PTEN pathway (19.6% and 48.2% of samples, respectively). No actionable alterations in ESR1, AKT1, BRAF, or hotspot mutations in ERBB2 were detected. Biallelic alterations in BRCA1/BRCA2/PALB2 genes were more frequent in HER2-negative BCs (26% in HR-/HER2- and 21% in HR+/HER2-), compared to HER2+ BCBMs (12%). ESCAT I/II hotspot PIK3CA mutations and PTEN mutations/deletions were frequently observed across all BC subgroups. Moreover, in patients with HER2+ BCBMs, hotspot PIK3CA mutations were associated with worse prognosis. Median Tumor Mutational Burden (TMB) was 7.0 mut/Mb for HR-/HER- BMs, 8.48 mut/Mb for HR+/HER2- and 8.55 mut/Mb for HER2+, with no significant differences between subgroups (p=0.215). Overall, 28.6% of patients presented a high TMB (>10 mut/Mb) on the BCBM sample, including 43.4% of patients with HER2+ BCBMs. Conclusions: Our study highlighted a high prevalence of clinically actionable molecular alterations in BCBMs, especially HRR and PI3K pathway alterations, supporting the potential clinical relevance of comprehensive molecular profiling in this setting and the need for future studies exploring innovative non-invasive techniques for the molecular characterization of BCBMs.

Background: Le metastasi cerebrali (BMs)rappresentano una complicanza frequente del carcinoma mammario metastatico (BC) e costituiscono una causa significativa di morbidità e mortalità nei pazienti con BC metastatico. Nell’era della medicina di precisione, le analisi genomiche rivestono un ruolo fondamentale nel guidare la personalizzazione delle decisioni terapeutiche, e la profilazione molecolare delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario (BMBC) può offrire ulteriori informazioni prognostiche e predittive, contribuendo a identificare approcci terapeutici mirati. Obiettivo: In questo contesto, il presente studio si propone di analizzare il profilo genomico delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario (BCBM) e di identificare bersagli molecolari attraverso una profilazione genomica completa. Metodi: Questo studio multicentrico retrospettivo ha incluso pazienti con carcinoma mammario sottoposti a neurochirurgia in tre istituti tra il 2003 e il 2019. I dati clinico-patologici sono stati raccolti retrospettivamente. I campioni di archivio di metastasi cerebrali in paraffina (FFPE) sono stati centralizzati per l’analisi mediante next-generation sequencing (NGS). Le alterazioni molecolari suscettibili di terapia target sono state definite secondo la scala ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets), classi I/II. Risultati: Tra gli 88 campioni archiviati di BCBM raccolti, 56 sono risultati valutabili per l’analisi NGS. Nel 66% (n=37) dei campioni sono state rilevate alterazioni di classe ESCAT I/II. Le alterazioni più frequentemente identificate riguardavano geni coinvolti nel pathway della riparazione tramite ricombinazione omologa (HRR) e nel pathway PIK3CA/AKT1/PTEN (rispettivamente nel 19,6% e 48,2% dei campioni). Non sono state rilevate alterazioni a carico dei geni ESR1, AKT1, BRAF né mutazioni hotspot in ERBB2. Alterazioni bialleliche nei geni BRCA1/BRCA2/PALB2 sono risultate più frequenti nei BC HER2-negativi (26% nei HR-/HER2- e 21% nei HR+/HER2-) rispetto ai BCBM HER2-positivi (12%). Mutazioni hotspot di PIK3CA e mutazioni/delezioni di PTEN (ESCAT I/II) sono state frequentemente osservate in tutti i sottotipi di BC. Inoltre, nei pazienti con BCBM HER2+, le mutazioni hotspot di PIK3CA erano associate a una prognosi peggiore. Il Tumor Mutational Burden (TMB) mediano era di 7.0 mut/Mb per i tumori HR-/HER2-, 8.48 mut/Mb per i tumori HR+/HER2- e 8.55 mut/Mb per i tumori HER2+, senza differenze significative tra i sottogruppi (p = 0.215). Complessivamente, il 28,6% dei pazienti presentava un TMB elevato (>10 mut/Mb) nel campione di BCBM, incluso il 43,4% dei pazienti con BCBM HER2+. Conclusioni: Il nostro studio ha evidenziato un’elevata prevalenza di alterazioni molecolari clinicamente "azionabili" nelle BCBM, in particolare a carico dei pathway di HRR e PI3K, supportando la rilevanza clinica potenziale della profilazione molecolare completa in questo contesto e la necessità di futuri studi volti a esplorare tecniche innovative e non invasive per la caratterizzazione molecolare delle BCBM.