Ricerca di varianti genetiche di rischio di comportamento impulsivo in un campione di criminali maschi americani attraverso l'analisi di dati genome-wide in associazione con endofenotipi dell'impulsività

Il comportamento criminale rappresenta un costrutto complesso e multifattoriale, influenzato da molteplici fattori genetici e ambientali che concorrono ai meccanismi eziologici alla base della sua manifestazione. In letteratura scientifica non è presente alcuno studio di associazione sull'intero genoma (genome-wide association study, GWAS) condotto sul comportamento criminale, poiché per uno studio GWA su un fenotipo così complesso sarebbe necessaria una numerosità campionaria estremamente elevata, dell'ordine di decine di migliaia di soggetti. Un approccio alternativo consiste nel considerare non il comportamento criminale nella sua complessità, ma alcuni tratti che lo caratterizzano come, ad esempio, l'impulsività, che può rappresentare il nucleo centrale di comportamenti che possono anche avere conseguenze penali. L'impulsività è anche fortemente interconnessa con altri aspetti rilevanti per il comportamento criminale, quali aggressività, violenza, rabbia e ostilità. Obiettivo di questo lavoro di tesi è stato indagare possibili associazioni tra specifiche varianti alleliche e tratti impulsivi in un campione di 486 detenuti americani, adulti, maschi, bianchi, in cui l'impulsività era stata misurata mediante la Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11). Sono stati selezionati polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNP) precedentemente associati su scala genome-wide a endofenotipi dell'impulsività - nonché all'aggressività, alla violenza, alla rabbia e all'ostilità - da studi presenti nel GWAS Catalog, una collezione aggiornata di studi genome-wide. In un sottogruppo di 189 detenuti, per i quali era disponibile anche il dato relativo al comportamento dei genitori, valutato mediante la Measure of Parental Style (MOPS), è stato, inoltre, indagato se questi polimorfismi potessero modulare la vulnerabilità a un ambiente di crescita negativo. Il DNA estratto dalla saliva di ciascun detenuto è stato genotipizzato mediante il kit Infinium Global Diversity Array (GDA) della Illumina, che fornisce informazioni su oltre 900.000 SNP. Il confronto tra gli SNP selezionati dal GWAS Catalog e la lista di quelli genotipizzati mediante il kit GDA Illumina nel campione oggetto di studio ha portato all'identificazione di 144 SNP, di cui 123 hanno superato il controllo di qualità post PCR e sono stati, quindi, analizzati in associazione ai punteggi ottenuti dai detenuti ai questionari BIS-11 e MOPS. Questa analisi ha evidenziato una correlazione positiva tra i punteggi ottenuti al questionario MOPS e i punteggi della BIS-11 nei portatori del genotipo T/T dello SNP rs2148710 (p = 0.000016, N = 10) e nei portatori del genotipo C/C dello SNP rs692916 (p = 0.000016, N = 58). Inoltre, i portatori di uno dei due (p = 0.019, N =63) o di entrambi (p = 0.028, N = 4) i genotipi di rischio hanno ottenuto punteggi maggiori al questionario BIS-11 per punteggi MOPS superiori alla mediana dei valori. Lo studio dei fattori genetici associati su scala genome-wide a endofenotipi dell'impulsività è stato, quindi, utile a identificare due genotipi di rischio, il T/T dello SNP rs2148710 e il C/C dello SNP rs692916, che sembrano favorire lo sviluppo di un'elevata impulsività in soggetti maltrattati dai genitori durante l'infanzia o l'adolescenza. L'approccio da noi adottato ha permesso di identificare due nuove varianti alleliche, che sembrano amplificare l'effetto negativo del maltrattamento infantile sui livelli di impulsività, ma che certamente non bastano a spiegare le basi genetiche di un fenotipo così complesso. Prospettiva futura di questo studio sarà sequenziare l'intero genoma del campione dei criminali, in modo da rilevare il genotipo di tutte le varianti alleliche associate nei principali database biologici agli endofenotipi dell'impulsività e identificare eventuali varianti genetiche rare potenzialmente associate a questo tratto comportamentale.