Studio della Stabilità di Sacituzumab Govitecan e Trastuzumab Deruxtecan a dosi di luce reali Allestiti Presso l’Unità Farmaci Antiblastici dello I.O.V - Istituto Oncologico Veneto – I.R.C.C.S.

Negli ultimi cinquant’anni, la ricerca e lo sviluppo di terapie per il trattamento delle patologie tumorali ha subito una trasformazione radicale, passando da approcci generali a strategie mirate. In questo contesto gli anticorpi monoclonali hanno rivoluzionato l’oncologia moderna. Un'importante evoluzione di questa classe terapeutica è rappresentata dagli anticorpi monoclonali coniugati. Gli ADCs sono tipicamente composti da un mAb legato covalentemente a un farmaco citotossico tramite un linker chimico. Gli ADCs offrono un targeting più efficace e riducono gli effetti collaterali. Nonostante il concetto di ADCs era stato proposto già negli anni ’70, progressi concreti sono stati rallentati dalla scarsa stabilità delle molecole coniugate, dalla chimica di coniugazione imprecisa e una caratterizzazione strutturale incompleta. Con l’avvento delle tecnologie di ingegneria genetica, di linker più stabili e dei metodi di coniugazione sito-specifici gli ADCs hanno registrato significativi miglioramenti. Tuttavia, la stabilità molecolare degli ADCs rimane tutt’ora una sfida cruciale. Il loro profilo di stabilità post-diluizione risulta essere un punto critico ancora poco approfondito in letteratura. I tradizionali mAbs sono caratterizzati da tempi di stabilità generalmente superiori. In questo contesto trova applicazione la presente tesi che si pone come obiettivo lo studio della stabilità, dopo esposizione a dosi di luce reali, delle soluzioni diluite di Sacituzumab Govitecan e Trastuzumab Deruxtecan. Questi due ADCs sono entrati da alcuni anni nella pratica clinica oncologica per il trattamento del tumore della mammella, dello stomaco e della giunzione gastroesofagea. L’idea è di ottenere dei dati preliminari di stabilità e attività, valutando successivamente la possibilità di prolungare il tempo di stabilità dei farmaci oggetto di studio una volta diluiti nelle sacche da infusione. L’impiego di tecniche spettroscopiche UV-VIS ha evidenziato la presenza di modifiche conformazionali in entrambi gli anticorpi in studio. Tali variazioni strutturali risultano più evidenti in corrispondenza delle lunghezze d’onda caratteristiche del farmaco citotossico. Inoltre, l’entità delle modifiche è più evidente nelle soluzioni a bassa concentrazione. Invece, sembra non vi sia formazione di aggregati e le uniche specie visibili sono monomeriche. Nei saggi di vitalità cellulare condotti sulla linea esprimente Trop-2 le IC50 del Sacituzumab Govitecan mostrano leggere differenze alle diverse concentrazioni analizzate, indicando possibile perdita di efficacia terapeutica per l’esposizione alla luce. Gli studi sulle cellule esprimenti HER2 hanno dimostrato che tali cellule non sono un buon modello cellulare su cui studiare l’efficacia del farmaco. I risultati ottenuti rappresentano un primo punto di partenza per studiare la foto-stabilità di questi ADCs. È necessario investigare con ulteriori metodologie cosa succeda ai due coniugati quando, in seguito a diluizione, entrano in contatto con la radiazione luminosa. Lo stress luminoso sembra giocare un ruolo cruciale, determinando modifiche conformazionali soprattutto a livello del payload. Il prolungamento della stabilità del prodotto diluito è un obiettivo ambizioso e molto importante in termini pratici. Consentirebbe, infatti, di alleggerire i carichi di lavoro delle UFA a grande complessità che allestiscono i farmaci antitumorali con metodologia programmata.