Caratterizzazione molecolare e fenotipica di una coorte di pazienti con patologia dell'aorta toracica e condizioni correlate: uno studio retrospettivo monocentrico

Background: thoracic aortic aneurysm is a serious, potentially fatal condition often associated with genetic predisposition. The introduction of next-generation sequencing (NGS) technologies has made it possible to analyze multiple genes that may predispose to its onset, thereby improving the clinical management of affected patients and the definition of familial risk. However, in a significant proportion of cases, these analyses may prove non-informative or identify variants of uncertain clinical significance. In this context, the study of large patient cohorts represents a useful tool to investigate potential genotype–phenotype correlations, refine the diagnostic accuracy of available analyses, and consequently improve clinical risk stratification. Purpose: the aim of this study is to characterize the phenotype and genotype of a cohort of patients who were referred for molecular analysis of a gene panel predisposing to thoracic aortic aneurysm formation. The ultimate goal is to determine the diagnostic yield of the proposed analysis and to explore possible correlations between observed clinical presentations and the specific genetic variants identified. Materials and Methods: The study cohort includes patients, referred either from the A.O.U.P.D. or from external centers, who underwent molecular analysis by NGS of a gene panel predisposing to thoracic aortic aneurysm formation at the Laboratory of Medical Genetics and Clinical Epidemiology of A.O.U.P.D. between 2018 and 2025. The identified genetic variants were classified according to ACMG guidelines. In some cases, NGS analysis was supplemented with MLPA analysis of FBN1 and TGFBR2 genes, as well as familial segregation studies of identified variants. Phenotypic characterization was based on the indication provided by the referring specialist in the specific test request form that led to the analysis prescription (and, for patients evaluated at the U.O.C. of Genetics of A.O.U.P.D., on clinical data collected by our Service). For statistical analyses assessing the association between different parameters and the detection rate of the genetic test, clinical indications were grouped into discrete categories. Results: the study included 389 patients, with a mean age of 40.4 years. The overall detection rate was 14.1%, higher among patients evaluated at our Service (26.7%). The indication categories with the highest yield were: ocular signs suggestive of connective tissue disorder (57.1%) and aortopathy associated with systemic manifestations (37.5%). Early age of onset was significantly associated with a positive result, while sex and family history showed no significant correlations with analysis outcomes. Among patients with confirmed aortopathy, the presence of multisystemic manifestations was the only independent predictor of a positive genetic result. The identified variants mainly involved FBN1, MYLK, NOTCH1, and MYH11. For the studied manifestations, no significant genotype–phenotype correlations emerged for the FBN1 gene. Conclusion: the diagnostic yield of genetic testing for suspected HTAD is influenced by the clinical selection criteria of patients. Young age and multisystemic manifestations, particularly ocular findings, represent the main predictors of a positive result. The genetic heterogeneity and frequent occurrence of VUS highlight the need for an integrated clinical–genetic approach and larger cohort studies to improve risk stratification.

L'aneurisma dell'aorta toracica è una patologia grave, potenzialmente fatale e spesso legata a una predisposizione genetica. L'introduzione delle tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha reso possibile analizzare contemporaneamente più geni che possono predisporne l'insorgenza, migliorando così la gestione clinica dei pazienti affetti e la definizione del rischio familiare. Tuttavia, in una quota significativa dei casi, tali analisi possono risultare non informative, o identificare varianti di significato clinico incerto. In questo scenario, lo studio di coorti ampie di pazienti rappresenta uno strumento utile per approfondire possibili correlazioni genotipo-fenotipo, perfezionare l'accuratezza diagnostica delle analisi disponibili e la conseguente stratificazione del rischio clinico. L'obiettivo dello studio è caratterizzare fenotipo e genotipo di una coorte di pazienti che ha ricevuto l'indicazione a eseguire l'analisi molecolare di un pannello di geni predisponenti alla formazione di aneurismi dell'aorta toracica. Il fine ultimo è definire la resa diagnostica dell'analisi proposta, stratificando i pazienti per diversi parametri di interesse, nonché indagare possibili correlazioni tra i quadri clinici osservati e le specifiche varianti genetiche identificate. La coorte dello studio è composta dai pazienti, afferenti dall'A.O.U.P.D. o da centri esterni, in cui è stata eseguita l'analisi molecolare mediante NGS di un pannello di geni predisponenti alla formazione di aneurismi dell'aorta toracica presso il laboratorio di Genetica Medica ed Epidemiologia Clinica dell'A.O.U.P.D. tra il 2018 e il 2025. Le varianti genetiche identificate sono state caratterizzate in accordo con la classificazione ACMG. In alcuni casi, l'analisi mediante NGS è stata integrata con l'analisi MLPA dei geni FBN1 e TGFBR2 e con lo studio di segregazione familiare delle varianti identificate. La caratterizzazione fenotipica è stata basata sull'indicazione, come descritta dallo specialista inviante nello specifico modulo di richiesta, che ha portato alla prescrizione dell'analisi (e, nei pazienti valutati presso l'U.O.C. di Genetica dell'A.O.U.P.D., sui dati clinici delle valutazioni eseguite presso il nostro Servizio). Ai fini delle analisi statistiche le indicazioni cliniche sono state raggruppate in categorie discrete. Nello studio sono stati inclusi 389 pazienti, con una età media di 40,4 anni. La detection rate complessiva è risultata pari al 14,1%, più elevata nei pazienti valutati presso il nostro Servizio (26,7%). Le categorie fenotipiche con resa diagnostica maggiore sono risultate: segni oculari suggestivi di connettivopatia (57,1%) e aortopatia associata a manifestazioni sistemiche (37,5%). Un’età di insorgenza più precoce è risultata un fattore significativamente associato a un esito positivo, mentre genere e familiarità non hanno mostrato correlazioni significative coi risultati dell’analisi. Nel sottogruppo di pazienti con aortopatia accertata, la compresenza di manifestazioni multisistemiche è risultata l’unico predittore indipendente di positività dell’analisi. Le varianti identificate hanno coinvolto principalmente FBN1, MYLK, NOTCH1 e MYH11. Per le manifestazioni studiate, non sono emerse correlazioni fenotipo-genotipo significative per il gene FBN1. La resa diagnostica dell’analisi genetica per sospetto aneurisma ereditario dell’aorta toracica e condizioni correlate risulta fortemente condizionata dai criteri di selezione dei pazienti. Clinicamente, età precoce e manifestazioni multisistemiche, in particolare oculari, rappresentano i principali predittori di positività. L’eterogeneità genetica e la frequente presenza di VUS evidenziano la necessità di un approccio integrato tra fenotipo, genotipo e dati familiari, nonché di studi su coorti più ampie per ottimizzare la stratificazione del rischio.